сматриваются основные закономерности взаимодействия лекарственного препарата с организмом, описываемые фармакокинетикой и фармакодинамикой.
Действие лекарственных средств (далее ЛС) на организм обозначают термином «фармакодинамика», включающим:
• фармакологические эффекты;
• механизмы действия;
• локализацию действия;
• виды действия лекарственного препарата.
Проще говоря, фармакодинамика – это то, что лекарство делает с организмом.
Влияние организма на лекарственные вещества относят к понятию «фармакокинетика», которое включает:
• всасывание;
• распределение;
• депонирование;
• превращение;
• выведение из организма лекарственных веществ.
Следовательно, фармакокинетика – это то, что организм делает с лекарством.
Доклинические исследования
Во время доклинических исследований (в опытах на животных, культурах тканей, клетках) изучается специфическая активность вещества, т. е. его способность оказывать определенное действие на организм. Затем, полученное вещество тестируют на острую и хроническую токсичность, определяют его эмбриотоксичность (токсическое влияние на плод), тератогенность (возможность вызывать развитие уродств у плода), канцерогенность (способность вызывать рак), мутагенность (возможное влияние на мутации), а также влияние на репродуктивные функции. Эти исследования (на животных) проводят в соответствии со стандартами Надлежащей лабораторной практики (GLP). Далее определяют среднюю эффективную (ЕД50 – доза, вызывающая фармакологический эффект у 50 % животных) и среднюю летальную дозы (ЛД50 – доза, вызывающая гибель 50 % животных).
Клинические исследования
Клинические исследования ЛС, в зависимости от фазы и дизайна, проводятся на добровольцах или пациентах, имеющих патологию, являющуюся показанием к назначению испытуемого ЛС, в соответствии с GCP (Good Clinical Practice). В Российской Федерации на основе правил GCP разработан стандарт «Правила проведения качественных клинических испытаний».
Правила GCP – свод положений, основа для планирования и выполнения клинических исследований, анализа и обобщения полученных результатов. В соответствии с этими правилами получают достоверные результаты, позволяющие избавить пациентов от необоснованного риска, соблюсти их права и конфиденциальность. Другими словами, GCP объясняет способы получения правильных научных данных, заботясь при этом о благополучии участников медицинских исследований.
Первую фазу клинических исследований проводят на небольшом числе здоровых добровольцев (4–24 человека).
В ходе первой фазы получают предварительные данные о безопасности препарата, создают первое описание его фармакокинетики и фармакодинамики у человека.
Параметры, изучаемые в ходе первой фазы:
• фармакодинамика и фармакокинетика одной дозы и нескольких доз препарата при разных путях введения;
• биодоступность;
• метаболизм активной субстанции;
• влияние возраста, пола, пищи, функций печени и почек на фармакокинетику и фармакодинамику активной субстанции;
• взаимодействие активного вещества с другими ЛС.
Вторая фаза клинических исследований проводится на 100–200 испытуемых для подбора оптимальных дозировок лекарственного препарата и курса лечения пациентов с профильным заболеванием, оптимальных доз и схем вакцинации иммунобиологическими ЛС здоровых добровольцев.
Третья фаза клинических исследований проводится для установления безопасности ЛС и его эффективности для пациентов с определенным заболеванием, профилактической эффективности иммунобиологических лекарственных препаратов для здоровых добровольцев. Как правило, проводят сравнение эффективности и безопасности разрабатываемого препарата с другими препаратами этой группы. В таких исследованиях обычно принимают участие от нескольких сотен до нескольких тысяч человек (в среднем 1000–3000). При проведении третьей фазы определяют оптимальные схемы введения препаратов, изучают наиболее частые нежелательные реакции, клинически значимые лекарственные взаимодействия, влияние возраста, сопутствующих состояний и др. Данные, полученные в клинических испытаниях третьей фазы, – основа для создания инструкции по применению препарата.
На основании анализа результатов проведенных клинических исследований государственными регуляторными органами принимается решение о возможности регистрации и обращения ЛС на территории страны.
Однако, проведение трех фаз клинических исследований с участием 1000–3000 человек не позволяет выявить редкие нежелательные реакции, возникающие, например, с частотой 1:10000 случаев. Для их обнаружения, в ряде случаев, проводится четвертая фаза клинических исследований, когда препарат уже