дазатиниба в ФА и БК позволило достичь БЦО у 25 % больных [61–63]. Бозутиниб также является эффективным при неудаче терапии иматинибом: из группы 288 больных ХМЛ к двум годам терапии 53 % больных достигли БЦО, в том числе БМО наблюдался у 26 % пациентов [64]. Результаты исследования BFORE сравнения с иматинибом показали, что БМО к 12 месяцам терапии был достигнут у 47.2 % при лечении бозутинибом и у 36,9 % в группе иматиниба, ПЦО был получен у 77,2 % при использовании бозутиниба и у 66,4 % пациентов, получавших иматиниб [53].
Необходимо отметить, что абсолютных противопоказаний для использования любого препарата ингибиторов тирозинкиназ нет. При выборе конкретного препарата для назначения больному ХМЛ необходимо учитывать фазу заболевания, сопутствующую патологию и риск развития побочных эффектов в процессе терапии, а также спектр мутаций гена BCR::ABL.
Терапия ИТК должна назначаться с учетом относительных противопоказаний, обусловленных сопутствующими заболеваниями для каждого из ИТК:
• нилотиниб: панкреатит, декомпенсированный сахарный диабет, окклюзионная болезнь периферических артерий и ишемические поражения сосудов [65, 66];
• дазатиниб: декомпенсированные сердечно-сосудистые заболевания, хронические заболевания легких, аутоиммунные нарушения, желудочно-кишечные кровотечения в анамнезе [67–69];
• бозутиниб: тяжелое нарушение функции печени и почек [45].
• понатиниб [47]: инфаркт миокарда, инсульт в анамнезе или процедура реваскуляризации; тяжелая или очень тяжелая гипертриглицеридемия; печеночная недостаточность; тяжелая почечная недостаточность; наличие вирусного гепатита В (HBV); панкреатит и злоупотребление алкоголем в анамнезе; одновременное применение с умеренными и мощными ингибиторами CYP3A и умеренными и мощными индукторами CYP3A; одновременное применение с препаратами, снижающими свертываемость крови, у пациентов с повышенным риском геморрагических осложнений; наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы и глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
Все ИТК следует применять с осторожностью у пациентов с удлиненным интервалом QT, а также с клинически выраженной сердечной недостаточностью, дисфункцией левого желудочка, аритмиями.
Исследование на предмет выявления мутаций BCR::ABL в момент диагностики следует проводить только больным с ФА и БК. При неэффективности или недостаточном ответе на терапию первой и последующих линий выполнение анализа на мутации в гене BCR::ABL является обязательным во всех случаях [15, 19]. Наиболее частые точечные мутации BCR::ABL и чувствительность их к воздействию ИТК приведены в табл. II-5 [41].
Таблица II-5. Мутации BCR::ABL и чувствительность к ИТК
Различные мутации придают разную чувствительность опухолевым клеткам к конкретным ИТК. Современные рекомендации по тактике действий при выявлении конкретных мутаций