Приближенные папы подстрекали его навсегда разделаться с Медичи. Сикст IV передал привилегию распоряжаться папской казной богатому флорентийскому роду Пацци, еще более древнему, чем Медичи. Опасаясь чрезмерного возвышения конкурентов, Лоренцо принял закон, по которому Пацци лишались наследства дальнего родственника. После этого папе не составило труда спровоцировать Пацци на мятеж против Медичи.
Для того чтобы контролировать ситуацию во Флоренции, папа, несмотря на протесты Лоренцо, назначил своего племянника кардиналом города Имола, расположенного недалеко от Флоренции. Затем понтифик сделал Франческо Сальвиати архиепископом Флоренции. Более того, он отозвал монопольное право Медичи на торговлю квасцами. Таким образом, была объявлена война дому Медичи. В поисках союзников папа сблизился с королем Неаполя.
Оставалось только поставить у власти во Флоренции представителей клана Пацци. Однако законными методами это сделать не удавалось. Тогда в 1477 году на Лоренцо и его младшего брата Джулиано было организовано покушение. Джулиано Медичи погиб, а его брату Лоренцо, несмотря на ранение, удалось спастись. Непосредственный вдохновитель преступления архиепископ Сальвиати и его сообщники были схвачены сторонниками Медичи. Возмущенные флорентийцы на месте расправились с заговорщиками.
Лоренцо безжалостно казнил без суда и следствия двести шестьдесят два человека из окружения Пацци. Авторитет Медичи поднялся на небывалую высоту.
Лоренцо приступил к политической реформе. Сохранив республиканские формы, он в 1480 году создал Совет 70, от которого целиком зависели все высшие должности. Затем выдвинулись две новые коллегии – одна, из 8 членов, ведала политическими и военными делами, другая, коллегия 12, распоряжалась государственным кредитом и юрисдикцией. Старые органы синьории (правительства)были сохранены, но по существу стали фикцией.
Лоренцо сам руководил внешней политикой. Опирался он на личную гвардию и, если того требовали обстоятельства, жестоко подавлял восстания (в Вольтерре в 1472 году и др.).
Триумф Медичи и поражение Пацци были восприняты папой как личное оскорбление. Особенно возмущало Сикста IV казнь архиепископа и то что другой вдохновитель заговора – его племянник по-прежнему находился в руках Лоренцо, который отказывался даровать ему свободу. Не сумев разделаться с Медичи с помощью наемных убийц, папа отлучил от церкви Лоренцо и всю правящую элиту Флоренции. Более того, папа стал угрожать интердиктом всему тосканскому государству, если в течение месяца Медичи и их сторонники не будут выданы папскому суду.
Несмотря на страшную угрозу, синьория взяла сторону Лоренцо, разрешив ему даже создать личную охрану. Тем не менее все понимали необходимость примирения с папой. Племянник папы получил свободу. Но только этим умилостивить понтифика было невозможно. Флоренция начинает готовиться к войне и обращается за помощью к союзникам. Те готовы оказать прежде всего политическую помощь. Германский