за последнее десятилетие выявлено несколько генов помимо гена СОД-1, мутации которых могут приводить к развитию БАС: гены белков цитоскелета мотонейрона, гены белков, регулирующих выживание мотонейронов, гены белков митохондриальной дыхательной цепи. Основные описанные генетические локусы при боковом амиотрофическом склерозе представлены в таблице 1 и 2.
На данный момент определены более 22 локусов БАС и 4 локуса БАС + FTD (FTD-ALS – frontotemporal dementia – ALS) (БАС наряду с лобно-височной деменцией), и в большинстве случаев идентифицируются гены, связываемые с возникновением заболевания. Это обозрение подводит итог доступной на сегодня информации, которую удалось собрать по четырем наиболее распространенным генам, связываемым с семейными случаями БАС: SOD1, TARDPB, FUS, и C90RF72. Эти гены привлекли внимание к роли окислительного стресса и РНК-процессинга как патогенных механизмов, способствующих развитию БАС.
⠀
Таблица 1.
Описанные генетические локусы при боковом амиотрофическом склерозе, по данным отечественной литературы
Кроме того, более редкие генетические аллели заключают в себе дополнительные биологические пути, как, например, систему убиквитин-протеасомы (UPS), белковый трафик, а также расстройство цитоскелетной функции.
Рис. 4. Исторические вехи и частота открытия различных генов, участвующих в возникновении бокового амиотрофического склероза. Примечание. Каждый ген нанесен на график в соответствии с годом его обнаружения. Размер мутаций в FALS и ALS, как указано в литературе. В тех случаях, когда частоты генов отсутствуют, для иллюстративных целей им присваивается размер круга, эквивалентный 1% (цит. по: Al Sultan et al., 2016)
На представленном рисунке 4 авторы использовали нумерацию локусов, как это приведено в Online Mendelian Inheritance (онлайн каталог фенотипических маркеров у человека) в каталоге фенотипических серий по БАС (PS105400) и FTDALS (PS105550) (Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®, 2016).
БАС1: Cu-Zn дисмутаза супероксида (SOD1). Мутация Cu-Zn супероксиддисмутазы 1 (SOD1) была первой описанной генетической причиной семейных случаев БАС (FALS) (Rosen et al., 1993). Большинство SOD1-мутаций представляют собой аутосомно-доминантную картину, сопровождаемую высокопроникающим паттерном наследственности. Эти мутации преимущественно ассоциируются с возникновением БАС в каких-либо конечностях. Исключением из данного правила является мутация D90A, выявляемая преимущественно у скандинавских популяций, в которых она наследуется в аутосомно-рецессивном виде. Частота SOD1-мутаций варьируется в зависимости от популяций, от 23% в Скандинавии и до 12% в Германии; также мутации определялись в кажущихся спорадических случаях (Andersen, 2006). База данных по БАС (ALSoD database, http://alsod.oip.kcl.ac.uk; Abel et al., 2012) сообщает о 183 мутациях в SOD1, связываемых с болезнью (оценка на ноябрь 2015 г.), большая часть которых представляет собой точечные мутации.
Учитывая, что SOD1 кодирует 153-й аминокислотный белок, это количество мутаций поразительно, причем мутации распределяются по всему