Он провел четыре года в уединенной обители, а затем два года в совершенном уединении как анахорет17. После победы православия над арианской ересью уже в период правления императора Феодосия I Иоанн, вследствие значительного ухудшения состояния его здоровья из-за строгой подвижнической жизни, был вынужден снова вернуться в город. Став в 381 сначала диаконом, в 386 году он был рукоположен в сан пресвитера (священника) и с этого времени начал активную деятельность проповедника. На протяжении двенадцати последующих лет он еженедельно выступал в храмах Антиохии. К каждой проповеди он тщательно готовился, разрабатывал план выступления, формулировал тезисы. При этом основной темой его речей были не столько вопросы догматики, сколько этики и христианской нравственности, что было наиболее востребовано, учитывая, что основу паствы составляли недавние язычники. В этот период Иоанн написал свои «основные произведения: толкования на отдельные книги Библии (книгу Бытия, Псалтирь, Евангелие от Матфея, от Иоанна, ряд посланий Св. апостола Павла), беседы на различные события Ветхого и Нового Заветов, на великие праздники о христианском вероучении и жизни, о покаянии, о диаволе, на разные события текущей жизни и ряд полемических проповедей к аномеям, иудеям и язычникам»18.
Душеполезные проповеди, искреннее участие в жизни паствы принесли Иоанну любовь антиохийцев и необычайную известность не только в Сирии, но донеслись и до столицы империи.
Поэтому неудивительно, что уже в 398 году Иоанн, по инициативе влиятельного придворного евнуха Евтропия, был избран Патриархом Константинопольским. На новом месте Иоанн Златоуст активно взялся за реформу церковного управления: существенно был сокращен бюджет патриаршей резиденции, упразднены пышные официальные архиерейские обеды, были прекращены траты не только на какие-либо нецерковные цели, но и предназначавшиеся на обустройство храмов (например, даже уже приобретенный для облицовки храма мрамор по указанию Иоанна был продан). Сэкономленные средства новый патриарх направлял на строительство больниц и приютов для бедных, гостиниц для прибывающих в столицу паломников, адресную помощь вдовствующим и сиротам. Продолжая выступать с проповедями, Иоанн осуждал пороки и роскошь высших слоев общества и императорского двора, развращенность и леность высшего духовенства, а также непозволительное для статуса императрицы поведение супруги императора Аркадия августы Евдоксии. Все это явилось причиной недовольства у столичного клира и императорского двора и, вследствие заговоров, Иоанн Златоуст был низложен в 403 году. И хотя на непродолжительное время он был возвращен на константинопольскую кафедру, через год был вновь арестован, вновь низложен и отправлен в ссылку сначала в город Кукуз (Армения), а затем и еще дальше – в Питиунт (совр. Пицунда) на Черном море. Во время долгого изнурительного переезда к месту новой ссылки Иоанн умер в сентябре 407 года