1918 году он женился на писательнице Агнесс Боултон, от брака с которой у него были сын Шейн и дочь Уна (в 18 лет, вопреки воле отца, она вышла замуж за Чарли Чаплина).
За три года, с 1920 по 1923 год, О'Нил потерял отца, мать и своего любимого брата Джейми, а в 1928 году развелся со своей второй женой. В 1929 году драматург женился в третий раз – на актрисе Карлотте Монтрей, с которой познакомился в начале 20-х годов.
В 1936 году О'Нил первым из американских драматургов был удостоен Нобелевской премии по литературе «за силу воздействия, правдивость и глубину драматических произведений, по-новому трактующих жанр трагедии». Из-за болезни писатель не смог присутствовать на церемонии награждения, однако прислал текст ответной речи, в которой, в частности, говорилось: «Эта награда принадлежит не только мне, но и всем моим коллегам в Америке; для меня эта Нобелевская премия – символ того, что Европа признала зрелость американского театра».
В 20-е – начале 30-х годов О'Нил получает почетную степень Йельского университета (1929). Он пишет свои наиболее зрелые и оригинальные произведения: «Марко-миллионщик» («Marco Millions», 1928), романтическую сатиру на буржуазную цивилизацию, материализм и религиозное ханжество, в центре которой стоит Марко Поло, а также девятиактную драму «Странная интерлюдия» («Strange Interlude», 1928), где действующие лица делятся со зрительным залом самыми своими сокровенными мыслями, которые не должны слышать другие персонажи; один из них произносит слова, проливающие свет на смысл названия пьесы: «Жизнь – это странная интерлюдия между прошлым и тем, что еще должно произойти».
В трилогии «Траур – участь Электры» («Mourning Becomes Electra», 1931), представляющей собой переложение «Орестеи» Эсхила, действие происходит в Новой Англии во времена гражданской войны; премьера «Электры» прошла на Бродвее с участием Аллы Назимовой и получила высокую оценку критики. В это же время написана единственная комедия О'Нила «О, молодость» («Ah, Wilderness!», 1933), проникнутая щемящим ностальгическим чувством.
Когда Нобелевский комитет признал, что произведения О'Нила «отличаются необычайной глубиной, разносторонностью и оригинальностью», еще не были созданы три шедевра драматурга: «Разносчик льда грядет» («The Iceman Cometh», 1939, поставлена на Бродвее в 1946), «Долгий день уходит в ночь» (1941, поставлена в 1956) и «Луна для пасынков судьбы» («A Moon for the Misbegotten», 1943, поставлена в 1957).
В философско-натуралистической притче «Разносчик льда грядет» драматург со знанием дела описывает завсегдатаев притонов и пивных. Пьеса, одна из наиболее сложных в творчестве О'Нила, отличается религиозным символизмом, метафизической глубиной и эмоциональной насыщенностью. Основной смысл пьесы – в спасительности иллюзий, в стремлении человека к самообману.
Афиша спектакля «Долгий день уходит в ночь» на Бродвее. США
Пьеса «Долгий день уходит в ночь», премьера которой состоялась в Королевском драматическом театре в Стокгольме, насыщена автобиографическими мотивами. В семье Тайрон (под которыми подразумеваются О'Нилы) властвует Джеймс Тайрон-старший, актер- романтик