А. М. Врубель женился во второй раз на петербурженке Е. Х. Вессель, которая полностью посвятила себя детям своего мужа (первый собственный ребёнок родился у неё в 1867 году). В 1865 году семья переехала в Саратов, где подполковник Врубель принял командование губернским гарнизоном.
Елизавета Христиановна всерьёз занялась здоровьем Михаила, и, хотя он впоследствии с иронией вспоминал «диеты сырого мяса и рыбьих жиров», нет сомнения, что будущей своей физической силой он обязан режиму, установленному мачехой. Воспитанием детей занимался также дядя ‒ профессиональный педагог Николай Христианович Вессель, увлечённый внедрением развивающих игр, домашних представлений. Несмотря на прекрасные отношения между всеми родственниками, Анна и Михаил держались несколько особняком, подчас сквозил и холодок в их отношениях. Они явно выражали желание начать самостоятельную жизнь вне дома, что огорчало отца.
К десятилетнему возрасту у Михаила проявлялись артистические способности, в том числе к рисованию, но театр и музыка занимали в его жизни не меньше места. Для углублённых занятий живописью отец пригласил Михаилу учителя Саратовской гимназии ‒ А. С. Година. Тогда же в Саратов привезли копию фрески Микеланджело «Страшный суд», которая произвела на Михаила такое впечатление, что, по воспоминаниям сестры, он воспроизвёл её по памяти во всех характерных подробностях.
В гимназию Михаил Врубель поступил в Петербурге. Это была Пятая городская гимназия, в которой постоянно модернизировали методики преподавания, особое внимание уделяли древним языкам, литературному развитию старшеклассников, были введены уроки танцев и гимнастики. Рисованием он занимался в школе при Обществе поощрения художников.
Проведя три года в столице, в 1870 году семья отправилась в Одессу, куда А. М. Врубель был назначен на должность гарнизонного судьи. В Одессе Михаил стал учиться в Ришельевской гимназии. В тот период Михаил написал маслом с фотографии портрет младшего брата Саши (умершего в 1869 году) и портрет сестры, украшавший кабинет отца. Врубель учился легко и шёл в классе первым, преуспевая в литературе и языках, увлекался историей, любил читать сестре на каникулах римских классиков на языке оригинала со своим переводом. В то время его больше увлекал театр, чем живопись.
После окончания гимназии с золотой медалью ни сам Врубель, ни его родители не помышляли о карьере художника. Было решено отправить его в Петербургский университет, расходы на проживание и пропитание брал на себя Н. Х. Вессель, на квартире которого Михаилу предстояло жить.
В 1876 году Врубель остался на втором курсе ещё на один год, аргументируя это в письме отцу необходимостью упрочить познания и повысить оценки. В результате, проучившись на год больше положенного срока, М. Врубель не защитил заключительную конкурсную работу и окончил университет в звании действительного студента.
Отчасти сказывался и богемный образ жизни, который он вёл с попустительства дяди.