как в случае плазмидной, так и хромосомной резистентности, могут быть следующими: а) микробы начинают вырабатывать ферменты, инактивирующие антибиотик либо путем гидролиза (бета-лактамазы разного типа), либо, напротив, усложняющие его структуру с утратой активности, – аденилирование, фосфорилирование, ацетилирование (обычно грамотрицательные микробы через плазмидный механизм); б) изменяется проницаемость клеточной оболочки или цитоплазматической мембраны бактерии для антибиотиков (тетрациклинов, бета-лактамов, аминогликозидов), в результате чего они не могут проникнуть внутрь клетки к своим мишеням и оказать химиотерапевтический эффект; в) у микроорганизмов изменяется строение определенных участков рибосом, которые теряют способность связываться с антибиотиками, сохраняя, однако, свою метаболическую активность, в подобном же смысле может меняться структура белков-ферментов, с которыми ранее связывались антибиотики или другие химиотерапевтические агенты (аминогликозиды, макролиды, левомицетин и др.).
Возможны и другие механизмы, а также сочетание разных способов защиты от антибиотиков у одного микроба. Важно также иметь в виду, что резистентность обычно носит перекрестный характер, т. е. устойчивость к препарату одной химической группы распространяется на другие препараты со сходным химическим строением или механизмом действия. Однако из этого правила есть немало исключений, которые выявляются у препаратов разных поколений.
Злободневность проблемы заставила выработать определенную стратегию преодоления антибиотикорезистентности. Для этого существуют и широко используются в медицине несколько направлений. Некоторые из них являются общими, другие касаются лишь отдельных групп антибиотиков.
1. Приобретенная тем или иным способом резистентность бактерий к антибиотику не является для них естественным состоянием, и, как только антибиотик надолго исчезает из среды, бактерии постепенно освобождаются от ненужного механизма. Устранение антибиотика возвращает одинаковый селекционный фон, в результате чего в среде и у носителей восстанавливается преобладание исходных чувствительных микроорганизмов. Последние обладают большими «естественностью» и темпами роста по сравнению со штаммами, геном которых модифицирован фактором резистентности, либо в цитоплазме присутствуют «чужие» плазмиды.
Отсюда следует важный для практики медицины вывод: периодическое (на 6 – 12 месяцев), но полное изъятие антибиотика, точнее всей группы с перекрестной резистентностью, из обращения восстанавливает на определенный срок его высокую терапевтическую активность. Такой путь преодоления устойчивости нетрудно использовать в отдельно взятом лечебном учреждении (например, для борьбы с внутрибольничной инфекцией), но в более широких масштабах его реализация затруднительна. В какой-то степени этот путь реализуется за счет согласованного оставления некоторых антибиотиков