Надеясь, что турки не будут штурмовать город со стороны Мраморного моря, византийцы наименьшее число воинов выделили для защиты морских стен города. Оборона побережья Золотого Рога была поручена венецианским и генуэзским морякам. В центре обороны, у ворот Св. Романа, стояли отряды итальянских наемников, преимущественно генуэзцев. Остальные участки городских стен защищали смешанные отряды византийцев и наемников-латинян. Защитники города были вооружены копьями и стрелами, пищалями и камнеметными орудиями. У них практически не было артиллерии, ибо те несколько пушек, которые нашлись в столице Византии, оказались непригодными: при стрельбе у этих пушек происходила такая отдача, что наносились серьезные повреждения своим же стенам и башням. Гарнизон города, как показали дальнейшие события, обладал высокими боевыми качествами. В первые дни осады, пока турки готовились к штурму крепостных стен, византийские воины делали вылазки и вступали в яростные схватки с турками, стремясь помешать им устанавливать стенобитные орудия и иную осадную технику. Но вскоре император отдал приказ не покидать города и бросить все силы на подготовку к отражению штурма.
Утром 6 апреля все было готово к атаке. Парламентеры султана передали защитникам Константинополя его послание, в котором Мехмед предлагал византийцам добровольную сдачу, гарантируя им сохранение жизни и имущества. В ином случае султан не обещал пощады никому из защитников города. Предложение было отклонено. Тогда загремели турецкие пушки, которые в ту пору не имели себе равных в Европе. Слова описавшего эти события византийского историка XV в. Критовула: «Пушки решили все» – не кажутся преувеличением. Батареи турок были расставлены по всей линии осады. Тем не менее, хотя турецкая артиллерия в первые дни осады непрерывно вела обстрел города, ей удалось лишь частично разрушить отдельные укрепления. Сказалась не только мощь прославленных стен Константинополя, но и неопытность артиллеристов Мехмеда. Приводившая защитников в ужас огромная пушка Урбана разорвалась, сам ее создатель был ранен при взрыве.
18 апреля Мехмед приказал начать штурм. На рассвете воины бросились к пробитым ядрами брешам в стенах. Заваливая рвы хворостом, мешками с песком и телами убитых, турки рвались вперед. Византийцы забрасывали их камнями, обливали кипящей смолой, поражали стрелами и копьями. Бой был жестоким. Один из очевидцев осады Константинополя, Нестор Искандер, автор «Повести о Царьграде, его основании и взятии турками», так описывал его: «От шума стрелявших пушек и пищалей, от колокольного звона и крика дравшихся людей, от… молний, вспыхивавших от оружия, от плача и рыдания городских жителей, жен и детей казалось, что небо и земля соединились и поколебались. Нельзя было слышать друг друга: вопли, плач и рыдание людей соединились с шумом битвы и колокольным звоном в единый звук, похожий на сильный гром. От множества огней и стрельбы пушек и пищалей сгустившийся дым покрыл город и войска; люди не могли видеть друг