клеточных генов в вирусный геном. Захват генов роста и пролиферации, заблокированных в зрелой, закончившей дифференциацию клетке, и включение их в вирусный геном, где они оказываются под влиянием мощных вирусных промоторов, приводят их к реактивации, разблокированию. При возвращении таких раскрепощенных генов в клетку при очередном цикле вирусной инфекции они уже не поддаются контролю регуляторных элементов клеточного генома. Это приводит к их избыточной экспрессии и навязыванию клетке безудержной пролиферации.
Таким образом, допускается, что опухолевая трансформация может быть обусловлена избыточной экспрессией нормальных генов, вышедших из-под контроля регуляторных элементов клеточного генома. Однако не исключается, что протоонкогены в результате трансдукции какой-то степени повреждаются. Повреждение клеточного гена изменяет его функцию: ген роста и пролиферации начинает функционировать как ген раковый.
Активация клеточных онкогенов в результате повреждения клеточной ДНК, хромосомной перестройки
Хромосомные повреждения могут повлечь за собой изменения функции отдельных генов. Одним из возможных механизмов повреждения ДНК и активации протоонкогенов может быть хромосомная транслокация – перенос генетического материала с одной хромосомы на другую. Необходимым условием для активации протоонкогена при транслокации является его перемещение в локус с функционирующим промотором или в зону активной транскрипции. В качестве примера можно привести транслокацию между 9 и 22 хромосомами, приводящую к образованию филадельфийской хромосомы, которая играет существенную роль в индукции хронического миелоидного лейкоза.
Активация протоонкогенов за счет инсерции, транспозиции генетического материала
Активация клеточного протоонкогена происходит при внесении в клеточный геном чужеродного генетического материала, причем этот материал должен быть внесен в определенной позиции, по соседству с протоонкогеном. Это приводит к тому, что мощная вирусная «промоторная ДНК» превращает «молчащий» ген в функционально активный. По существу здесь имеет место подключение к протоонкогену сильного промотора и переключение его функции на новый контрольный регулятор. Такие промоторы не обязательно должны быть экзогенной (вирусной) природы. Они могут иметь и эндогенную природу (клеточную, в результате внутригеномной рекомбинации)
Амплификация (умножение) протоонкогенов
Образование дополнительных количеств копий протоонкогенов приводит к усилению их экспрессии, что сопровождается увеличением продукции кодируемых ими онкобелков, стимулирующих клеточный рост. Предполагают, что инфекция опухолеродными вирусами может сопровождаться амплификацией протоонкогенов.
Точечная мутация
Мутация, затрагивающая очень небольшой участок протоонкогена (один нуклеотид из тысячи), может привести к изменению качества белка – продукта онкогена. Стимуляция им роста сохраняется, однако он перестает подчиняться контрольным механизмам клетки.
VI. Стадии