Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия. Национальный консенсус
это может быть объяснено тем фактом, что в большинстве случаев проводится исследование лишь кодирующей части гена CFTR, и иногда также смежных экзон-интронных участков. Мутации, расположенные в регуляторных участках интронов и промоторных областях гена, в большинстве случаев не исследуются и не анализируются. Распространенность крупных структурных изменений гена (делеций и дупликаций) до настоящего времени также не изучена [2].
Необходимо упомянуть, что МВ характеризуется не только нарушением секреции хлоридов, но и повышенной абсорбцией натрия в дыхательных путях. Транспорт ионов натрия осуществляется через чувствительный к амилориду натриевый канал, состоящий из трех субъединиц. Известно, что повышенная экспрессия гена Scnn1b, кодирующего одну из субъединиц, приводит к развитию муковисцидозоподобного состояния в легких у мышей [31]. Это позволяет предположить, что нарушения гена SCNN1B могут вызывать заболевание и у людей. По крайней мере у двух пациентов с нетипичным МВ, у которых не идентифицированы мутации в кодирующей области гена CFTR, выявлены функционально значимые мутации в гене SCNN1B [32]. Генетические факторы, лежащие в основе других случаев МВ без мутаций в гене, остаются невыясненными [2].
Различия в характере течения заболевания у больных с одинаковым генотипом по гену CFTR наблюдаются как среди неродственных индивидов, так и между сибсами, испытывающими равное влияние таких средовых факторов, как условия проживания, социально-экономический статус, методы лечения. В мультицентровых исследованиях Европы и США выявлены достоверно более высокая конкордантность клинических проявлений (тяжесть бронхолегочного процесса, поражение печени, наличие в анамнезе мекониевого илеуса и синдрома дистальной интестинальной обструкции, нутритивный статус) у монозиготных близнецов по сравнению с дизиготными и просто сибсами, а также значительный диапазон вариабельности характера течения МВ внутри пар сибсов [7, 33]. Приведенные данные свидетельствуют о возможном влиянии на спектр и тяжесть клинических проявлений МВ других, в том числе генетических, факторов, отличных от гена CFTR. Модифицирующее действие могут оказывать как гены, продукты которых регулируют экспрессию, функцию и утилизацию белка СFTR, так и гены, продукты которых участвуют в процессах, задействованных в патогенезе клинических проявлений МВ.
В результате полногеномного анализа ассоциаций выявлены два кластера генов, расположенных в регионах хромосом 11p13 (гены APIP, EHF, ELF5, PDHX) и 20q13.2 (гены CBLN4, MC3R, CASS4, CSTF1, AURKA), модулирующих тяжесть поражения легких при МВ; показано, что гены SLC26A9, SLC6A14, SLC9A3, SLC4A4, MSRA, ADIPOR2 являются модификаторами мекониевого илеуса, а ген ARRDC3 – регулятором массы тела и энергозатрат у мужчин; для генов SLC26A9, CDKAL1, CDKN2A/B и IGF2BP2 показана ассоциация с МВ-зависимым диабетом [33].
В результате поиска генов-кандидатов выявлены ассоциации гена MNL2 со снижением функции легких при МВ, с ранним поражением P. aeruginosa и малой продолжительностью жизни; для генов TGFB1, IFRD1, IL-8, EDNRA показана ассоциация с тяжестью поражения легких; гены CAPN10, TCF7L2 ассоциированы с МВ-зависимым диабетом, а гены SERPINA1,