jak wynika m.in. z raportów WHO ma liczne fatalne konsekwencje. Należą do nich m.in. wydłużenie czasu hospitalizacji, wzrost kosztów opieki medycznej, a także średnio dwukrotnie większe ryzyko zgonu w porównaniu z zakażeniami wywoływanymi przez drobnoustroje wrażliwe.
Rozważne stosowanie antybiotyków jest obowiązkiem wszystkich osób zaangażowanych w terapię zakażeń i świadczy o odpowiedzialności i profesjonalizmie.
1. Fleming A.: Penicillin. Nobel Lecture. 11 grudnia 1945; https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/…/fleming-lecture.pdf.
2. ECDC: Antimicrobial resistance surveillance in Europe 2015. European Centre for Disease Prevention and Control, Sztokholm 2017. http://ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/antimicrobial-resistance-europe-2015.pdf
3. Zhang Y.J., Li S., Gan R.Y. i wsp.: Impacts of gut bacteria on human health and diseases. Int. J. Mol. Sci., 2015, 16: 7493–7519.
4. Bailey L.C., Forrest C.B., Zhang P. i wsp.: Association of antibiotics in infancy with early childhood obesity. JAMA Pediatr., 2014, 168: 1063–1069.
5. Mehanic S., Bajljc R.: The importance of serum procalcitonin in diagnosis and treatment of serious bacterial infections and sepsis. Mater. Sociomed., 2013, 25: 277–281.
6. Leli C., Ferranti M., Moretti A.: Procalcitonin levels in gram-positive, gram-negative, and fungal bloodstream infections. Dis. Markers, 2015, 2015: 701480.
7. Rhodes A., Evans L.E., Alhazzani W. i wsp.: Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock: 2016. Intensive Care Med., 2017, 43: 304–377.
8. Baron E.J., Miller J.M., Weinstein M.P. i wsp.: A guide to utilization of the microbiology laboratory for diagnosis of infectious diseases: 2013 recommendations by the Infectious Diseases Society of America (IDSA) and the American Society for Microbiology (ASM). Clin. Infect. Dis., 2013, 57: e22–e121.
9. Nau R., Sörgel F., Eiffert H.: Penetration of drugs through the blood-cerebrospinal fluid/blood-brain barrier for treatment of central nervous system infections. Clin. Microbiol. Rev., 2010, 23: 858–883.
10. Landersdorfer C.B., Bulitta J.B., Kinzig M. i wsp.: Penetration of antibacterials into bone: pharmacokinetic, pharmacodynamic and bioanalytical considerations. Clin. Pharmacokinet., 2009, 48: 89–124.
11. Spellberg B., Lipsky B.A.: Systemic antibiotic therapy for chronic osteomyelitis in adults. Clin. Infect. Dis., 2012, 54: 393-407.
12. Pea F., Viale P.: Bench-to-bedside review: Appropriate antibiotic therapy in severe sepsis and septic shock – does the dose matter? Crit. Care, 2009, 13: 214.
13. Kaye K.S., Pogue J.M.: Infections caused by resistant gram-negative bacteria: epidemiology and management. Pharmacotherapy, 2015, 35: 949–962.
14. Mertz D., Koller M., Haller P. i wsp.: Outcomes of early switching from intravenous to oral antibiotics on medical wards. J. Antimicrob. Chemother., 2009, 64: 188–199.
15. Roberts J.A., Norris R., Paterson D.L., Martin J.H.: Therapeutic drug monitoring of antimicrobials. Br. J. Clin. Pharmacol., 2011, 73: 27–36.
16. http://www.eucast.org/clinical_breakpoints.
17. de With K., Allerberger F., Amann S. i wsp.: Strategies to enhance rational use of antibiotics in hospital: a guideline by the German Society for Infectious Diseases. Infection, 2016, 44: 395–439.
18. WHO: Antimicrobial resistance: global report on surveillance 2014. WHO Press, Genewa 2014. http://www.who.int/drugresistance/documents/surveillancereport/en.
5
Współczesne możliwości terapii przeciwwirusowej
Jerzy Jaroszewicz
Leczenie przeciwwirusowe jest jedną z najdynamiczniej rozwijających się w ostatnich latach gałęzi medycyny, zaś liczba rejestrowanych leków przeciwwirusowych przekracza liczbę nowych antybiotyków. Wynika to ze znacznej potrzeby epidemiologicznej (liczba zakażonych tylko 3 wirusami – HBV, HCV i HIV przekracza 600 milionów ludzi na świecie) i dużych nakładów finansowych, ale przede wszystkim z postępu biologii molekularnej, wirusologii i nowoczesnych technik syntezy leków. Leczenie przeciwwirusowe to stosunkowo nowa gałąź medycyny. Po okresie niepowodzeń i sceptycyzmu co do możliwości leczenia zakażeń wirusowych w latach 70. XX w. miały miejsce ważne sukcesy naukowe w postaci wprowadzenia acyklowiru do leczenia zakażeń HSV w latach 80. oraz pojawienia się pierwszych inhibitorów odwrotnej transkryptazy HIV w latach 90. XX w. Te przełomowe odkrycia udowodniły nie tylko możliwość leczenia ostrych zakażeń wirusowych, lecz także długotrwałej kontroli replikacji w zakażeniach przewlekłych, a więc stworzyły szansę na znaczną poprawę długości i jakości życia chorych, np. zakażonych HIV. Najbardziej spektakularnym osiągnięciem w zakresie leczenia przeciwwirusowego było wprowadzenie leków działających bezpośrednio przeciwwirusowo (DAA) przeciwko HCV. Pierwsze leki DAA zarejestrowano w 2011 r., zaś już w 2016 r. ich skuteczność przekracza 95%. Co ważne, przewlekłe zapalenie wątroby typu C jest pierwszą chorobą przewlekłą, którą można wyleczyć (doprowadzić do eliminacji wirusa z ustroju) w większości przypadków w ciągu 12–24 tygodni, stosując jedynie leki doustne. Jest to sukces znacznie przekraczający aktualne możliwości leczenia innych chorób przewlekłych.
5.1. Ogólne zasady leczenia i klasy leków przeciwwirusowych
Wirusy jako organizmy bytujące obligatoryjnie wewnątrzkomórkowo nie są zdolne do replikacji poza zakażoną komórką, ponieważ korzystają ze szlaków metabolicznych gospodarza. Leki przeciwwirusowe można podzielić na działające bezpośrednio na elementy wirusa, m.in. receptory, enzymy, kwasy nukleinowe i kompleksy replikacyjne oraz pośrednio, m.in. wspomagająco na procesy immunologiczne niezbędne w zwalczaniu zakażeń wirusowych.
5.1.1. Leki działające bezpośrednio przeciwwirusowo
Leki działające bezpośrednio przeciwwirusowo muszą być skierowane tylko przeciwko elementom swoistym danego wirusa, co pozwala na ograniczenie ryzyka toksyczności wobec komórek gospodarza. Co więcej, muszą to być elementy niezbędne w replikacji wirusa, o konserwatywnej strukturze, co z kolei zmniejsza ryzyko mutacji w tych regionach i powstawania wariantów opornych na leczenie (RAV). Wszystkie wirusy mają pewne etapy cyklu replikacyjnego, których zahamowanie uniemożliwia dalsze namnażanie się. Oczywiście niektóre elementy cyklu replikacyjnego różnią się w zależności od kwasu nukleinowego wirusa (RNA lub DNA). W dużym uproszczeniu etapy te to:
• przyleganie do błony komórkowej gospodarza, wiązanie się ze swoistym białkiem receptorowym i fuzja błon (attachment);
• wnikanie do wnętrza komórki i uwalniania kwasu nukleinowego (uncoating);
• transkrypcja i translacja przy udziale enzymów wirusa i gospodarza;
• integracja DNA wirusowego z DNA człowieka (występuje w przypadku niektórych wirusów kodujących odwrotną transkryptazę, np. HBV czy HIV);
• formowanie cząstki wirusowej, tzw. kapsydu (assembly);
• uwalnianie wirusa z zakażonej komórki (budding).
W dużym skrócie klasy leków przeciwwirusowych opierają się na blokowaniu poszczególnego cyklu replikacji. Istnieją więc inhibitory receptorów i fuzji (np. w zakażeniach HBV czy HIV), inhibitory koreceptorów (np. CCR5 w zakażeniu HIV), inhibitory