bilansu energetycznego, tzn. równowagi między podażą a wydatkiem energii, jest warunkiem koniecznym przetrwania organizmów żywych. U ssaków tę złożoną funkcję pełni ośrodkowy układ nerwowy, a dokładniej podwzgórze. Podwzgórze otrzymuje informacje o zapasach energetycznych organizmu za pośrednictwem krążących cząsteczek wydzielanych przez tkanki obwodowe, przetwarza je i wpływa na łaknienie w taki sposób, aby utrzymać rezerwy energetyczne w niezmienionej ilości (rycina 3.1). Każde naruszenie tej równowagi prowadzi do uaktywnienia mechanizmów regulujących łaknienie za pośrednictwem podwzgórza w celu wyrównania bilansu energetycznego.
Rycina 3.1. Regulacja bilansu energetycznego.
SYGNAŁY OBWODOWE INFORMUJĄCE OŚRODKOWY UKŁAD NERWOWY O STANIE REZERW ENERGETYCZNYCH
Istnieje wiele hormonów informujących ośrodkowy układ nerwowy o stanie rezerw energetycznych. Najważniejsze z nich to: leptyna, insulina i grelina, wszystkie wydzielane przez tkanki obwodowe.
Leptyna jest białkiem wytwarzanym przez komórki tłuszczowe. Jest ona jednym z najważniejszych hormonów układu kontroli łaknienia. Jej synteza i stężenie w surowicy są proporcjonalne do ilości tkanki tłuszczowej, odzwierciedlają zatem stan rezerw energetycznych (rycina 3.2). Leptyna ma punkt uchwytu w podwzgórzu, dokładniej w jądrze łukowatym, za pośrednictwem swoistego receptora, LepR należącego do grupy receptorów dla cytokin. Połączenie leptyny z jej receptorem hamuje apetyt.
Upraszczając, można powiedzieć, że zwiększenie rezerw energetycznych, czyli masy tłuszczowej, powoduje zwiększenie stężenia osoczowego leptyny, która z kolei zmniejsza apetyt i hamuje przybieranie na wadze.
Rycina 3.2. Zależność między masą tkanki tłuszczowej i stężeniem osoczowym leptyny u 200 otyłych dzieci. Materiał własny autora.
U osób otyłych, z powodu zwiększenia masy tłuszczowej, stężenia osoczowe leptyny są wyższe niż u osób zdrowych. Ponieważ nie obserwuje się zmniejszenia apetytu u osób otyłych, wskazuje to na istnienie oporności na leptynę.
Insulina, podobnie jak leptyna, ma działanie zmniejszające apetyt, chociaż nie tak nasilone. Udowodniono, że podawanie insuliny do płynu mózgowo-rdzeniowego u zwierząt powoduje zmniejszenie apetytu. Obecność wielu receptorów mózgowych dla insuliny, szczególnie w neuronach jądra łukowatego wrażliwych na leptynę, wskazuje na współdziałanie tych dwóch hormonów.
Stężenia osoczowe insuliny i leptyny (zwłaszcza leptyny) odzwierciedlają zatem stan rezerw energetycznych i pozwalają na regulację łaknienia w długim okresie. Równolegle ośrodkowy układ nerwowy otrzymuje sygnały z narządów obwodowych, co pozwala na regulację łaknienia w krótkim okresie (rytm i częstotliwość posiłków). Grelina jest jednym z hormonów dostarczających tych informacji.
Grelina jest wydzielana przez ścianę żołądka. U człowieka jej wydzielanie zwiększa się na czczo i jest hamowane przez posiłek. U zwierząt podanie greliny do płynu mózgowo-rdzeniowego powoduje zależny od dawki wzrost łaknienia. Grelina oddziałuje na te same neurony podwzgórza co leptyna za pomocą swoistego receptora GHSR. Tak więc grelina i leptyna mają przeciwstawne działanie na te same neurony jądra łukowatego (leptyna hamuje, a grelina pobudza apetyt).
NEURONY PODWZGÓRZA KOORDYNUJĄCE SYGNAŁY OBWODOWE
Opisane wyżej obwodowe przekaźniki (leptyna, insulina, grelina) działają na poziomie podwzgórza, w szczególności w jądrze łukowatym. Leży ono pod dnem III komory, a jego część dolna znajduje się poza barierą krew-mózg. Jądro łukowate zawiera dwa rodzaje neuronów przyjmujących obwodowe sygnały hormonalne: neurony proopiomelanokortynowe (POMC) i współpracujące z transkryptem regulowanym kokainą i amfetaminą (CART – cocaine and amphetamine regulated transcript) oraz neurony neuropeptydu Y (NPY) i peptydu (białka) z grupy Agouti (AGRP – Agouti-related peptid).
Neurony POMC/CART produkują dwa neuropeptydy hamujące apetyt: melanotropinę, czyli hormon pobudzający melanocyty (α-MSH – alpha-melanocyte stimulating hormone), otrzymywany przez enzymatyczne rozszczepienie cząsteczki POMC przez prokonwertazę 1, i CART.
U zwierząt podanie α-MSH lub CART do płynu mózgowo-rdzeniowego powoduje zmniejszenie apetytu, a nieobecność α-MSH spowodowana mutacją genu POMC jest przyczyną otyłości zarówno u ludzi, jak i u zwierząt.
Odwrotnie niż neurony POMC/CART, neurony NPY/AGRP nasilają łaknienie. Podaż do płynu mózgowo-rdzeniowego tych dwóch peptydów powoduje zwiększenie apetytu. Neuropeptyd Y jest najsilniejszym znanym hormonem zwiększającym łaknienie.
Leptyna, insulina i grelina działają na opisane wyżej neurony przez swoiste receptory (LepR, ISR i GHSR). Leptyna i insulina aktywują neurony zmniejszające apetyt POMC/CART i hamują neurony NPY/AGRP co prowadzi do utraty łaknienia. Natomiast grelina aktywuje neurony NPY/AGRP i hamuje neurony POMC/CART, powodując zwiększenie apetytu.
Druga grupa neuronów podwzgórzowych gromadzi i filtruje informacje z jądra łukowatego. Dwa jądra podwzgórzowe: jądro boczne (NHL) i jądro przykomorowe (PVN) mają wiele połączeń z neuronami NPY/AGRP i POMC/CART.
Doświadczenia polegające na uszkodzeniu lub stymulacji tych jąder wykazały, że NHL ma działanie zwiększające łaknienie, a PVN działanie odwrotne. NHL jest miejscem wytwarzania neuropeptydów pobudzających apetyt (oreksyn), na przykład MCH (melanin concentrating hormone), natomiast PVN wytwarza neuropeptydy, takie jak CRH i TRH, mające między innymi działanie hamujące łaknienie.
Funkcja integracyjna PVN została udowodniona w przypadku szlaku melanokortyn. α-MSH i AGRP produkowane w jądrze łukowatym, odpowiednio przez neurony POMC/CART i NPY/AGRP wywierają przeciwstawne działanie w neuronach PVN, zmieniając aktywność tego samego receptora, receptora typu 4 dla melanokortyn (MC4R). Aktywacja MC4R przez α-MSH powoduje zahamowanie apetytu, a jego blokada przez AGRP wywołuje zwiększenie łaknienia. Tak więc zmiana stosunku α-MSH/AGRP w podwzgórzu powoduje, za pośrednictwem MC4R, zmianę łaknienia (rycina 3.3). Unieczynnienie genu dla MC4R u myszy, ale u człowieka również, powoduje otyłość dużego stopnia, co wskazuje na znaczenie tego receptora w regulacji bilansu energetycznego.
Neuroprzekaźniki monoaminowe bez wątpienia wpływają na łaknienie i są punktem uchwytu terapii niektórych zaburzeń odżywiania, zwłaszcza otyłości.
Rycina 3.3. Działanie przekaźników obwodowych na poziomie podwzgórza.
Tymczasem funkcje tych neuroprzekaźników w mechanizmach kontroli łaknienia są złożone, a ich interakcje z opisanymi wyżej mechanizmami regulacji słabo poznane.
Farmakologiczne zmniejszenie stężenia dopaminy powoduje znaczące zmniejszenie apetytu. Jednak interpretacja tego zjawiska jest utrudniona z powodu zmienności wpływu dopaminy na łaknienie w zależności od badanej okolicy mózgu. Na przykład szlaki mezolimbiczne dopaminy biorą udział w wywoływaniu uczucia zadowolenia podczas spożywania smacznych posiłków, podczas gdy szlaki dopaminergiczne podwzgórzowe hamują łaknienie.
Noradrenalina jest wytwarzana w niektórych okolicach pnia mózgu, które mają połączenia z podwzgórzem. W niektórych neuronach tych okolic oprócz noradrenaliny można wykazać obecność NPY, a podanie noradrenaliny do PVN gryzoni powoduje zwiększenie