Отец Вернера погиб в годы Первой мировой войны. Мать с детьми переехала в район Бранденбурга. В детстве он активно занимался плаванием и парусным спортом. 1 апреля 1931 года 17-летний Мельдерс был принят в Рейхсвер и направлен на службу в 15-й пехотный полк. В 1932 году окончил Дрезденское военное училище, затем саперную школу в Мюнхене. 1 марта 1934 года только что получивший звание лейтенанта Мельдерс был принят в Немецкую школу воздушных сообщений в Котбусе, а 1 января 1935 года продолжил обучение в военной авиашколе «Шлейсхайм», где его инструктором был Адольф Галланд. 1 апреля 1936 года Мельдерсу было присвоено звание обер-лейтенанта, и он был назначен командиром учебной эскадрильи. В течение трех лет был пилотом-инструктором в Висбадене.
В 1938 году был направлен в Испанию в составе легиона «Кондор» за два месяца до его расформирования. С 24 мая по 5 декабря 1938 года обер-лейтенант Мельдерс был командиром эскадрильи, совершил около 100 боевых вылетов на Ме-109 Б и Ме-109 Д-1, сбил 14 самолетов противника (2 И-15, 1 СБ, 11 И-16), чем завоевал славу лучшего летчика-истребителя Германии нового поколения. В Испании Мельдерс разработал тактику действия пары истребителей, или двух пар вместо звена из трех машин. Его тактика была принята в Люфтваффе, а в ходе Второй мировой войны через потери и кровь закрепилась и в других странах.
За победы в Испании В. Мельдерс был награжден Немецким Испанским крестом в золоте, с Мечами и Бриллиантами (одна из 9 наград этого уровня), двумя испанскими орденами.
В 1939 году назначен командиром 53-й авиагруппы истребительной авиации. С июня 1940 года по июль 1941 в составе 51-й авиагруппы участвовал в боях во Франции и битве за Англию. 5 июня 1940-го его Ме-109 был сбит французским истребителем над линией фронта в районе Шантийи; Мельдерс чудом спасся, выпрыгнув с парашютом из горящего самолета. 20 июля 1940 года майор Мельдерс, накануне получивший это звание, был назначен командиром 51-й истребительной эскадры. К началу войны с Советским Союзом подполковнику Мельдерсу были записаны сбитыми 53 английских (из них 24 «Спитфайра») и 15 французских самолетов. 30 июня 1941 года он, уже воюя с СССР, по официальной статистике, превысил казавшийся вечным результат Манфреда фон Рихтгофена, записав на свой счет за день сразу 5 побед – три СБ и два Ил-2, официально став лучшим истребителем в истории. 15 июля 1941 года он записал на свой счет 100-ю победу. Очень одаренный летчик, Мельдерс дал краткие, но исключительно точные характеристики боевым самолетам, с которыми он не раз вступал в смертельный поединок. Немцы с удовольствием читали в газетах обзоры боевой работы Мельдерса, восхищаясь его невиданной «производительностью».
20 июля 1941 года Мелдерсу было присвоено звание оберста – полковника. Он стал самым молодым полковником Люфтваффе. 27 июля Мельдерса в «Вольфшанце» вызвал Гитлер и первому в Третьем рейхе вручил Бриллианты к Рыцарскому кресту.
По официальной статистике Третьего рейха, оберст Люфтваффе В. Мельдерс сбил 115 самолетов противника, 33 из них были сбиты в боях на Восточном фронте.
7 августа он был назначен инспектором (командующим) истребительной авиации Люфтваффе. Уже будучи в этой высокой должности, несмотря на строжайший запрет свыше, он в ходе фронтовой инспекции