erwarben die USA Florida von den Spaniern und zwei Jahre später wurde das Amt des dortigen Militärgouverneurs an Andrew Jackson übertragen. Nach nur vier Monaten kehrte er allerdings wieder nach Tennessee zurück und wurde von 1823 bis 1825 erneut US-Senator für diesen Staat.
1824 wurde Andrew Jackson von seinen Freunden in Tennessee als Präsidentschaftskandidat nominiert. Obwohl er bei der Wahl die meisten Wählerstimmen erhalten hatte, wurde im Endeffekt dennoch John Quincy Adams vom Kongress zum Präsidenten gewählt. Keinem der vier Kandidaten der Demokratisch-Republikanischen Partei – weder Andrew Jackson, noch John Quincy Adams, William Crawford oder Henry Clay – war es nämlich gelungen, die notwendige Mehrheit an Stimmen bei den Wahlmännern auf sich zu vereinen. Der Wahlverlierer Andrew Jackson bezichtigte den Gewinner John Quincy Adams der Absprache und Korruption, woraufhin sich die Partei spaltete. Somit bildete sich ein neues Zwei-Parteien-System in den USA heraus. Auf der einen Seite waren die Demokraten Andrew Jackson und van Buren, die hauptsächlich von den Siedlern im Westen und Süden des Landes und von Farmern, Handwerkern und Arbeitern, aber teilweise auch Plantagenbesitzern unterstützt wurden. Die National-Republikanische Partei um John Quincy Adams fand ihre Gefolgschaft eher unter den Bewohnern des Ostens, der Neuengland-Staaten und in den etablierten Kreisen des Großbürgertums.
In der Wahl von 1828, also vier Jahre nach seiner Niederlage gegen John Quincy Adams, kandidierte Andrew Jackson abermals für das Amt des Präsidenten. Diesmal gelang es ihm, seinen Gegner mit deutlicher Mehrheit zu besiegen. Die politischen Programme der Kontrahenten unterschieden sich nicht wirklich. Beide sprachen sich für Schutzzölle aus und wollten die innere Situation des Landes verbessern. Ausschlaggebend waren vielmehr die Persönlichkeiten der beiden Kandidaten. Auf der einen Seite war der intellektuelle, reservierte John Quincy Adams und auf der anderen Seite der kriegserfahrene Andrew Jackson, der mit seiner sozialen Herkunft, seinem ungehobelten Auftreten, aber auch seinen persönlichen Ansichten vielen Wählern wesentlich näher stand als sein politischer Gegner, der es weitaus schlechter verstand, die demokratischen Ansprüche des neuen Zeitalters zu verkörpern. Noch bevor Andrew Jackson das Amt des Präsidenten antrat, erlitt er mit dem plötzlichen Tod seiner Frau Rachel einen schlimmen Schicksalsschlag, den er trotz extremer Härte sich selbst und anderen gegenüber nur schwer verkraftete.
Andrew Jackson begann seine Präsidentschaft als Volksheld, er präsentierte sich als Mann der Massen und Repräsentant ihrer kleinbürgerlichen Interessen. Die Rolle der First Lady wurde anfangs von seiner Nichte und später von der Frau seines Adoptivsohnes übernommen. Andrew Jackson gehörte nicht zum politischen Establishment und seine zwei Amtszeiten bedeuteten eine wichtige Wende für das höchste Amt des Staates. Während seiner Präsidentschaft gab es auch verschiedene politische Neuerungen, wie zum Beispiel die Einführung des »Spoil-Systems«, mittels dessen festgelegt wurde, dass die Bundesbürokratie nach Präsidentschaftswahlen personell neu und mit Parteimitgliedern zu besetzen sei. Eine weitere Neuerung im Zusammenhang mit der Nominierung von Präsidentschaftskandidaten geht ebenfalls auf Andrew Jacksons zurück, da die Parteien ihre Kandidaten seit 1832 auf einem nationalen Konvent nominieren.
Andrew Jackson berief Beamte ab, die er für korrupt oder ungeeignet hielt und besetzte die Posten neu. Dabei bewies er keine glückliche Hand, da er zu häufig Stellen an Personen vergab, denen er sich zu Dank verpflichtet fühlte. Das in der Öffentlichkeit als unmoralisch wahrgenommene Verhalten der Ehefrau seines Kriegsministers, John Henry Eaton, einem politischen Freund und Verbündeten Andrew Jacksons aus Tennessee, die nach Meinung des Washingtoner Establishments zu schnell nach dem Tod ihres ersten Mannes wieder geheiratet hatte, löste sogar eine schwere Kabinettskrise aus. Die Administration spaltete sich in Verteidiger und Gegner der Frau, was die Regierung schwer belastete und schließlich 1831 zum Rücktritt John Henry Eatons führte. Die Affäre hatte auch zu einer Entfremdung zwischen Andrew Jackson und seinem Vizepräsidenten John C. Calhoun geführt. Angesichts dieser Vorfälle richtete der Präsident das sogenannte »Kitchen-Cabinet« ein. Dabei handelte es sich um eine informelle Beratergruppe rund um den Präsidenten, deren Einfluss oft jenen von offiziellen Kabinettsitzungen überstieg. Die Mitglieder waren Andrew Jackson gegenüber absolut loyal. Nach dem Rücktritt John Henry Eatons bildete Andrew Jackson sein Kabinett vollständig um und besetzte es ausschließlich mit engen Vertrauten. Seit damals kommt dem Kabinett in erster Linie die Funktion eines ausführenden Organes der Beschlüsse des Präsidenten zu.
1830 unterzeichnete Andrew Jacksons den »Indian Removal Act«, mit dem Indianerstämme gezwungen wurden, einen Großteil ihres Landes aufzugeben und sich im fernen Westen neu anzusiedeln. Die meisten Stämme unterwarfen sich dieser Entscheidung und nur wenige, wie die Seminolen in Florida oder die Cherokees in Georgia, leisteten Widerstand. Natürlich hatten sie gegen die Übermacht der Armee keine Chance und wurden, nachdem sie große Verluste erlitten hatten, gewaltsam nach Oklahoma umgesiedelt. Andrew Jacksons Ziel war es, das »Indianerproblem« zu lösen, um mehr Land für die weißen Siedler zu schaffen. Da er ein Zusammenleben mit den Indianern für unmöglich hielt, schien ihm die Vertreibung der Stämme die einzige Möglichkeit zu sein. Für die betroffenen Indianer hatte diese Politik katastrophale Folgen. Viele von ihnen starben im Zuge der Umsiedlung auf dem »Pfad der Tränen« an Krankheiten und unzureichender Versorgung. Diese Entscheidung Andrew Jacksons wird bis heute in der amerikanischen Geschichtsschreibung heftig kritisiert.
Weitaus positiver sieht man hingegen seine Bewältigung der »Nullifikationskrise«. Einige der südlichen Staaten, allen voran South Carolina, wehrten sich auch weiter gegen den noch von John Quincy Adams unterzeichneten Bundeszolltarif. Wieder drohte das Auseinanderbrechen der Union. Erschwerend kam die gegensätzliche Haltung von Andrew Jackson und seinem Vizepräsidenten John Calhoun hinzu, der sich öffentlich für die Interessen der Südstaaten stark machte. Er war es auch, der die »Nullifikationstheorie« propagierte, die besagte, dass die einzelnen Staaten das Recht hätten, Handlungen der Bundesregierung für ungültig zu erklären, die gegen ihre eigenen Interessen gerichtet waren. South Carolina erklärte daraufhin 1832 die Bundeszolltarife von 1818 und 1828 und einen neuen Tarif von 1832 für ungültig und beschloss, im Falle einer Gewaltanwendung durch den Bund, aus der Union auszutreten. Andrew Jackson reagierte wohlüberlegt und rational und verhinderte so das Schlimmste. Er kündigte eine Reduzierung der Zollsätze an, betonte aber zugleich, dass er entschlossen sei, die Rechte der Union und der Bundesregierung auch militärisch zu schützen. Als er jedoch am 5. Dezember 1832 mit überzeugender Mehrheit wieder zum Präsidenten gewählt wurde, wandte er sich entschieden gegen die Nullifikation und sprach den Staaten das Recht ab, aus der Union auszuscheiden. Ein vom Kongress verabschiedeter Kompromiss in Hinblick auf den Zolltarif wurde von den meisten Staaten des Südens akzeptiert und zwang auch South Carolina letztendlich zum Einlenken.
Die im Jahr 1816 für zwanzig Jahre gegründete Bank der Vereinigten Staaten war Ausdruck der etablierten Interessen der wohlhabenden Bevölkerung der USA. Für Siedler im Westen wie Farmer, aber auch Arbeiter in den Städten, war die Bank eine Institution, die für sie unerschwingliche Kredite verlieh. Somit wurde sie zum Begriff wirtschaftlicher Machtkonzentration und dies ausgerechnet zu einer Zeit, als sich die Gesellschaft zu egalisieren begann. Politisch war die Bank in den Kreisen der etablierten Ostküste rund um Henry Clay angesiedelt und national-republikanischen Idealen verbunden. Andrew Jackson war ein politischer Gegner Henry Clays und entschloss sich 1832 zu einem Veto gegen die vom Kongress geplante Verlängerung der Banklizenz. Nach einer gewissen Zeit unterstützte auch das Repräsentantenhaus die Politik des Präsidenten, weshalb die Nationalbank 1836 ihre Tätigkeit einstellen musste.
Präsident Andrew Jackson hatte sich gegen Ende seiner Amtszeit auch verstärkt außenpolitischen Problemen zu stellen. 1836 wurde nach einigen Kämpfen die Unabhängigkeit der Republik Texas ausgerufen, die sich von Mexiko abgespalten hatte. Jahre später, als Andrew Jackson schon lange nicht mehr im Amt war, sollte er sich noch massiv für die Annexion von Texas einsetzen.
Anfang 1835 blieb er, auf den von einem Geisteskranken zwei Pistolenschüsse aus nächster Nähe abgefeuert wurden, unverletzt. Dies war das erste Attentat auf einen amerikanischen Präsidenten. Ein Jahr später entschied sich Andrew Jackson, der zu diesem Zeitpunkt mit siebzig Jahren der älteste amtierende Präsident war, gegen eine neue Kandidatur bei der Präsidentschaftswahl. Er zog sich nach der Amtseinführung des von ihm unterstützten neuen Präsidenten Martin Van Buren