Анны Иоанновны (у нее открылась почечно-каменная болезнь, и уже после смерти государыни врачи извлекли из ее почек целый «коралл») в октябре 1740 года застала Бирона врасплох. Он был в растерянности, но потом начал действовать. По его указке раболепствующая знать стала упрашивать умирающую императрицу сделать Бирона регентом при малолетнем наследнике престола Иване Антоновиче. Но Анна не думала, что ее дела так плохи, и подписывать завещание не захотела: сунула бумаги под подушку– и все! Она суеверно боялась, что, поставив подпись под завещанием, призовет к себе смерть. Некоторые видели Бирона на коленях перед императрицей: он умолял ее подписать завещание. Незадолго перед смертью Анна это сделала – ведь она не могла отказать возлюбленному! Как пишет английский посланник Э. Финч, умирающая государыня до самого конца не отрываясь смотрела на стоящего в ее ногах и плачущего Бирона, а потом тихо сказала: «Небось!» Англичанин перевел это как «Never fear!» – «Никогда не бойся!»
Став регентом империи, Бирон торжествовал. Он мог править страной семнадцать лет – до совершеннолетия двухмесячного императора Ивана Антоновича. Но судьба не отпустила ему даже одного месяца. Он был свергнут в результате ночного дворцового переворота. Переворот этот устроил самый близкий сподвижник регента, фельдмаршал Б. X. Миних. Во время болезни Анны у Бирона не было более горячего сторонника, чем Миних. Но потом фельдмаршал счел, что его обделили наградами, и подговорил гвардейцев свергнуть временщика, что и произошло ночью 9 ноября 1740 года. Вечером накануне мятежа Бирон и Миних сидели, пили вино, и в разговоре регент вдруг спросил у фельдмаршала: не приходилось ли ему начинать какое-нибудь военное дело в ночную пору? Миних прикипел к стулу – Бирон будто унюхал предательство, но тот, успокоенный ответом собеседника, ушел почивать. Спустя несколько часов его разбудили грубыми ударами прикладов подручные Миниха и, завернув в одеяло, потащили вон из опочивальни. Эта процессия с брыкающимся регентом проследовала через залу, в которой еще стоял гроб императрицы Анны Иоанновны. Бедная государыня уже ничем не могла помочь своему возлюбленному – все было в его руках, а он так бездарно упустил фортуну. Бирона посадили в карету и увезли в тюрьму. Следом один из гвардейцев вытащил на руках полуодетую герцогиню, она плакала. Солдат спросил, что с ней делать. Всем было некогда, никто ничего не знал – чай, революция! – и тогда солдат бросил жену Бирона в грязный сугроб и ушел. Так кончается слава земная!
Во время следствия, начавшегося в Шлиссельбурге (а именно туда, подальше от столицы, увезли грозного временщика), на Бирона хотели навесить всех собак, обвинить во всех смертных грехах – обычный удел низвергнутых властителей. Но он оказался умнее и хладнокровнее своих следователей и сумел отвести от себя самые страшные обвинения. Тем не менее его приговорили к четвертованию, но потом помиловали и сослали в Сибирь. Но вскоре Бирона оттуда вернули – пришедшая к власти