1917 года) был избран членом ЦК партии. Являлся членом политического бюро ЦК большевистской партии, созданного для подготовки вооружённого восстания против Временного правительства.
После прихода к власти большевиков был членом ВЦИК нового состава, редактором газеты «Правда».
С ноября 1917 года руководил национализацией банковской системы страны. Автор проекта декрета о национализации банков.
Вошёл в состав делегации, которая была направлена в Брест-Литовск для переговоров о перемирии с немцами в ходе Первой мировой войны. После отказа Льва Троцкого от руководства делегацией в Брест-Литовске, сменил его на этом посту и 3 марта 1918 года подписал Брестский мир от имени большевиков (Советской России). В июне 1918 года вёл переговоры в Берлине по экономическим и правовым вопросам, связанным с Брестским миром.
Активно участвовал в гражданской войне. С 1918 года был членом Реввоенсовета 2-й и 9-й армий, Южного фронта. В 1919–1920 годах – командующий 8-й армией: не имевший военного образования и опыта самостоятельного командования Сокольников был назначен на этот пост для укрепления доверия личного состава к начальству после предательства части работников штаба. Под его командованием армия перешла в контрнаступление, совершила тяжёлый переход от Воронежа до Ростова-на-Дону, завершившийся взятием этого города. Затем она, совершив быстрый обходной манёвр, вышла к Новороссийску, что означало окончательное поражение деникинской армии. За военные заслуги был награждён орденом Красного Знамени.
Последовательный противник «партизанщины», сторонник строительства Красной армии на регулярной основе с использованием военных специалистов Сокольников по этим взглядам был близок Троцкому. Так ещё в 1919 году выступая на VIII съезде РКП(б) Сокольников смело указал на положительное влияние, которое оказывают военспецы в работе военного комиссариата.
Занимая посты в Красной армии, Сокольников негативно относился к политике «расказачивания», проводимой рядом партийных и советских работников и направленной на уничтожение казачества.
В 1920 году – командующий Туркестанским фронтом, председатель Туркестанской комиссии ВЦИК и СНК и председатель Туркбюро ЦК ВКП(б). Руководил утверждением советской власти в Туркестане, борьбой с «басмаческим» движением, проведением в короткие сроки в Туркестане денежной реформы – заменой местных обесцененных денежных знаков на общесоветские деньги.
Во время работы Сокольникова с Средней Азии была отменена продразвёрстка (раньше, чем в целом по стране), которая была заменена продналогом, разрешена свободная торговля на базарах, освобождены из тюрем представители исламского духовенства, заявившие о своей политической лояльности. Это были первые опыты НЭПа (Новой экономической политики), которые позднее были реализованы в общероссийском масштабе, одним из главных проводников которого позднее был Сокольников.
В 1921 году в Германии ему была сделана операция, он серьезно лечился весь год.
Вернулся к работе осенью 1921 года и был