Союзные туркам курдские отряды заняли Месопотамию (Ирак).
В августе 1516 года армия Селима вторглась во владения египетских мамлюков. 5 августа она перешла границу. Султан мамлюков Кансух аль-Гури с 60-тысячной армией (в том числе 12—15 тыс. мамлюков) занял позицию к северу от Халеба (Алеппо). 24 августа на Дабикском поле (Меердж-Дабик) состоялось решающее сражение.
Мамлюки были сильны своей тяжелой кавалерией, считавшейся лучшей на Ближнем Востоке. Но ручного огнестрельного оружия и пушек в войске мамлюков было мало. Учитывая это, Селим разместил пехоту и артиллерию таким образом, чтобы они могли быстро укрыться за рядами связанных телег и древесными завалами. Оттуда они могли безопасно обстреливать противника.
В начале боя мамлюки легко отбили атаку синахской конницы, но атаки знаменитой конницы мамлюков разбились об огонь османской артиллерии и пехоты, укрывшейся за вагенбургом. Султан Египта Кансух аль-Гури погиб в битве. По одной из версий, он покончил с собой. Египетский историк XVI века Ибн Ийас Мухаммед так писал о гибели Кансуха аль-Гури: «Говорят, что, убедившись в поражении, он принял яд из перстня, который всегда был при нем, и, когда яд проник внутрь, он потерял сознание, упал с лошади и умер в одночасье».
В сентябре Селим занял Сирию, а к концу ноября – всю Палестину. В Сирии Селим I вчетверо снизил налоги и торговые пошлины, что привлекло на его сторону местное арабское население.
Новый султан Египта Туман-бей, племянник Кансуха аль-Гури, отправил в Палестину 10-тысячный отряд, который был разбит 25 декабря 1516 года при Бейсане. В январе 1517 года османы вторглись в Египет и взяли Каир, вынудив Туман-бея бежать. 22 января 1517 года произошло сражение при Риданийи. В ходе артиллерийской дуэли османы быстро подавили египетские батареи, разбив большинство неприятельских пушек, так как в 40-тысячном войске мамлюков не было хороших артиллеристов. Селим окружил противника. Туман-бей с остатками армии бежал. Но через несколько дней вернулся и с небольшим войском попытался отбить Каир. Османы в ходе боя с Туман-беем убили до 50 тысяч мирных жителей, а после отступления Туман-бея Селим приказал обезглавить 800 мамлюкских беев, взятых в заложники. Туман-бей ушел в дельту Нила, где вскоре был схвачен египетскими бедуинами и выдан Селиму, который торжественно повесил незадачливого султана 13 апреля 1517 года под аркой ворот Каира. Из египетской столицы Селим вывез драгоценную утварь и казну мамлюков. В том же месяце турецкому султану прислали ключи от Медины и Мекки, весь Хиджаз признал его своим повелителем, равно как и Йемен, незадолго перед войной с османами захваченный мамлюками.
С мамлюками Селим стремился поладить. Из них он создал «корпус черкесов» («Джамаат аль-джеракис»). Мамлюкам вернули оружие и стали платить жалованье. В Диярбекире, Халебе (Алеппо), Мосуле и Дамаске Селим разместил янычарские гарнизоны. Но в Египте он янычар не оставил.
В 1518 году Селим I заключил мир с Венгерским королевством, признав существующие