После того как Скандербег повторно принял христианство и отказался от клятвы османам, восстав против Мурада II, он добивался латинского покровительства в своем стремлении оставаться независимым от захватчиков-османов. Неаполь был его покровителем с 1451 года, но после смерти короля Альфонсо в 1458 году он снова признал османский суверенитет. Начало венецианско-османской войны в 1463 году дало ему еще один шанс освободиться от османов, и он предложил свои услуги Венеции. После двух лет локальных военных действий Мехмед начал полномасштабную кампанию против Скандербега, и летом 1466 года, всего за 25 дней, османы построили грандиозную крепость Эльбасан в том месте, где основной путь, связывающий османские Балканы с Адриатическим побережьем, бывшая Виа Игнатия, достигает прибрежной равнины. Крепость Скандербега Круя осталась отрезанной, будучи не в состоянии установить контакт по суше с венецианскими силами на побережье. В течение зимы Скандербег искал помощи в Италии, и в следующем году атаковал османов, осаждавших Крую. Это подтолкнуло Мехмеда ко второму наступлению, закончившемуся тем, что вся Албания, за исключением нескольких венецианских сторожевых застав, перешла под господство османов. Сам Скандербег, бывший такое долгое время лидером албанского сопротивления османам, бежал на венецианскую территорию, где умер в 1468 году. Хотя османское управление в этом недружелюбном регионе оставалось слабым, Венгрия и Венеция были более не в состоянии использовать в своих целях непостоянство мелких албанских властителей.
Хотя Мехмед II воспринимается западными историками в основном как автор броска османов в Европу, изрядную часть своего правления он защищал свои восточные границы. Предостережение Мехмеда Узун Хасаном по поводу Трапезунда в 1460 году оказалось пророчеством более агрессивной политики, поскольку вскоре он отправил посла в Венецию с предложением сотрудничества. Самой сильной картой в его колоде было обещание повторить успех Тамерлана и разделить османские владения: Венеция согласилась с тем, что он будет вправе оставить за собой любые территории, которые сможет завоевать в Малой Азии.
К середине XV века давние и непростые отношения между государствами Османов и Караманидов зашли в тупик. Смерть в 1464 году вассала Мехмеда правителя Карамана Ибрахим-бея оставила Караман открытым для соперничающих притязаний османов и Аккоюнлу. Узун Хасан не упустил шанса перехватить инициативу у османов, вторгнувшись в Караман от имени старшего сына Ибрахима Исхака и передав государство ему. И Узун Хасан и Исхак приняли покровительство мамлюков, надеясь на союз против неизбежного ответа Мехмеда, которого не пришлось долго ждать: при поддержке османов другой сын Ибрахима Пир Ахмед вынудил Исхака искать убежища у Узун Хасана. Смерть Исхака вскоре после этого лишила Узун Хасана предлога для вторжения в Караман и на время отложила исполнение его замысла превзойти Тамерлана.
Тем не менее вскоре, когда лучшие силы османской армии были заняты на