походе на Динабург, руководил штурмом Дриссы (1655 г.), совершил рейд под Динамюнде и Ригу. Будучи в 1655–1656 гг. воеводой в Друе и Кокнесе (Кокенгаузене), стремился к экономическому возрождению Подвинья, поощрял торговлю, создал судоверфь на Западной Двине, содействовал экспорту поташа, древесины, руководил постройкой медного денежного двора в Кокнесе. В 1650-х гг. он предложил реформировать армию путем введения рекрутских наборов, увеличения стрелецких, солдатских и рейтарских полков, сокращения дворянской конницы. В 1656 г. подписал договор о дружбе и союзе с Курляндией, завязал отношения с Бранденбургом. В 1658 г. вел переговоры со Швецией, завершившиеся подписанием выгодного для России Валиесарского перемирия, пожалован в думные дворяне. Однако в 1661 г., в условиях крайне сложной международной обстановки, Ордин-Нащокин был вынужден подписать Кардисский мир со Швецией, ликвидировавший все преимущества России.
С 1662 участвовал в переговорах с Речью Посполитой. В 1665 г. направлен воеводой в Псков, окольничий. Составил проект городского управления Пскова, передал значительную часть своих функций воеводы выборным из числа «лучших» людей посада. После подписания Андрусовского перемирия в 1667 г. пожалован в бояре и назначен главой Посольского приказа. Активная дипломатическая деятельность Ордина-Нащокина способствовала оживлению контактов России с Востоком и Западом. Он впервые предпринял попытку организовать постоянные русские дипломатические представительства за рубежом. Летом того же года Ордин-Нащокин разработал проект новой государственной печати и после ее утверждения получил титул «Царственные большие печати и государственных великих посольских дел сберегатель». В его ведение переданы Смоленский разряд, Малороссийский приказ, Новгородская, Галицкая и Владимирская чети. Руководил составлением Новоторгового устава 1667 г., покровительствующего отечественной торговле. Руководил постройкой судоверфи на Оке в с. Дединово. Был инициатором устройства почты между Москвой, Ригой и Вильно. В Посольском приказе Ордин-Нащокин организовал регулярный перевод иностранных газет и составление рукописной газеты «Куранты». Врач царя Алексея Михайловича С. Коллинс так отзывался об Ордине-Нащокине: «Великий политик, очень важный и мудрый государственный министр и, может быть, не уступит ни одному из министров европейских».
Независимость и категоричность суждений, а также ряд просчетов в руководстве Малороссийским приказом в условиях осложнения обстановки на Украине и измены гетмана П. Дорошенко привели Ордина-Нащокина в 1671 г. к опале. Главой Посольского приказа был назначен А. С. Матвеев, еще в 1669 г. возглавивший Малороссийский приказ. В 1672 г. Ордин-Нащокин принял постриг под именем Антония в Крыпецком монастыре в Пскове. Сюда он перевез обширный архив, на основе которого им были написаны автобиографическая записка «Ведомство желательным людем» и историческое сочинение «Извещение истинное о начале войны, о Киеве с Украиной и царства Московского с королевством Польским миру совершение быти крепко» (1678–1679 гг.). В 1679 г. Ордин-Нащокин