para el comisariado, tras haberle difamado, le condujo a rechazar formar parte del nuevo Gobierno de Negrín.
Instalado en Barcelona, se reunió a menudo con su familia en Bélgica, participando en los planes de reestructuración de la dirección del PSOE que permitieran la superación de las antiguas corrientes de seguidores de Largo Caballero y Besteiro. Aunque aceptó asumir el puesto de embajador en México, su exigencia para que le acompañara una misión técnica que preparara la masiva evacuación de las familias de los dirigentes republicanos y el deseo de Azaña de tenerle cerca en previsión de la formación de un nuevo gobierno que liquidara la guerra, abortaron su misión americana en mayo de 1938.
Realizó un demoledor informe sobre su salida del Gobierno, acusando a Negrín de sumisión ante los comunistas, ante el comité nacional del PSOE en agosto de 1938, que dejó estupefactos al resto de los dirigentes socialistas. Ocupó un puesto principal en los actos de celebración del cincuentenario de la fundación del PSOE. Miembro de la Diputación Permanente de las Cortes, impidió una posible retirada de confianza socialista a Negrín en las Cortes, silenciando sus discrepancias.
Prieto aceptó la misión de una embajada extraordinaria por América, con ocasión de la toma de posesión del nuevo presidente de Chile en diciembre de 1938. Estando en América para sondear las posibilidades de una mediación de los países iberoamericanos, recibió la misión de hacerse cargo de la llegada de refugiados socialistas a América. Tras el pronunciamiento de Casado, que consideró un error pero no una traición por la presencia de Besteiro y otros socialistas, organizó el salvamento de los efectos republicanos presentes en Estados Unidos y México, con el visto bueno del presidente mexicano Lázaro Cárdenas, de quien logró la protección a la llegada del barco Vita, con un cargamento de bienes procedentes de las incautaciones de la caja de reparaciones del Banco de España. El 5 de abril de 1939, la recepción de un telegrama de Negrín que ponía en duda sus títulos para estas gestiones y la sospecha cierta de que el envío del doctor José Puche se había realizado tras la noticia de la recepción del Vita, trajo consigo una ruptura definitiva con su antiguo amigo.
Decidido a liquidar el poder personal de Negrín, logró el consentimiento de la Diputación Permanente de las Cortes y del presidente mexicano para gestionar los bienes republicanos en la ayuda a los refugiados. En julio de 1939, tras el desconocimiento de Negrín por la Diputación de las Cortes, aceptó formar parte de la Junta de Auxilio a los Republicanos Españoles (JARE). A su regreso a México, presidió la delegación de la JARE en México, que se hizo cargo de los refugiados ya enviados por Negrín en América y de la protección de los refugiados en Francia y el norte de África hasta noviembre de 1942. Tras la intervención mexicana, fue destituido también del consejo de administración de la fiduciaria creada para sustituir a la JARE en marzo de 1943.
La entrada de México en la Segunda Guerra Mundial, posibilitó de nuevo la actividad política de los exiliados en México, ocupando el puesto de secretario de la Junta Española de Liberación (JEL), un organismo de coalición entre republicanos, socialistas y catalanistas (que constituían una sólida mayoría en las Cortes republicanas) desde noviembre de 1943. La JEL realizó un impresionante despliegue de gestiones ante los países americanos, consiguiendo apoyos, además de en México, en países como Colombia, Cuba o Uruguay. La conferencia fundacional de las Naciones Unidas en San Francisco aceptó un memorándum de la JEL, presentado por los representantes del gobierno mexicano, para excluir al régimen franquista de la comunidad internacional de naciones.
Sometido a una fallida operación de sus ojos, Prieto residió en Estados Unidos entre abril y finales de octubre de 1945. A pesar de la convalecencia, se opuso inicialmente sin éxito a la sustitución de la JEL por un gobierno republicano si no tenía previamente asegurado el reconocimiento de las potencias aliadas. Aceptó, finalmente, que los diputados socialistas permitieran la reconstitución del resto de las instituciones republicanas, recomendando convocar a Negrín y sus seguidores a las reuniones del Grupo Parlamentario. Transigió, también, con la disolución de la Ejecutiva del PSOE en México, como ordenaba la organización clandestina, para fundir todos los grupos socialistas en una nueva Agrupación Socialista Española residente en México.
En noviembre de 1945, tras rechazar el ofrecimiento de Giral para formar parte de su Gobierno republicano en el exilio, otorgó el apoyo condicionado del PSOE a Giral en la sesión de las Cortes republicanas celebradas en México. Se opuso al traslado de las instituciones republicanas a Francia, esperando dar cuenta sin éxito de su gestión al frente de la JARE en una nueva sesión de las Cortes que nunca llegaría a celebrarse. Consciente del recelo anglonorteamericano a la entrada del PCE en el gobierno Giral, Prieto exigió la confianza de las Cortes para el nuevo gobierno Giral que se formó en marzo de 1946 con la presencia del comunista Santiago Carrillo.
Finalmente, en julio de 1947, se decidió a viajar de nuevo a Europa para que el PSOE aprobara su proyecto para España de transición y plebiscito, lo que trajo consigo la dimisión del presidente del Gobierno en el exilio y secretario general del partido, Rodolfo Llopis. En marzo de 1948, cumplidos los sesenta y cinco años, fue elegido por primera vez presidente del PSOE, ocupando este puesto algo menos de tres años. Como Winston Churchill, Indalecio Prieto conseguía el liderazgo formal de su partido a la edad de la jubilación y tras una trayectoria de cuarenta años desde su primera elección como parlamentario en 1911.
En agosto de 1948, tras una entrevista el año anterior con el conservador monárquico José María Gil-Robles en Londres bajo la mirada del ministro laborista de Exteriores, Ernest Bevin, logró que el PSOE firmara junto a la Confederación de Fuerzas Monárquicas la declaración común de San Juan de Luz. La declaración, también conocida como Pacto de San Juan de Luz, fue completada con la creación de un comité de enlace con los monárquicos que se mantuvo hasta 1951, cuando tras una declaración profranquista de Juan de Borbón el acuerdo quedó roto.
La retirada de la sanción de las Naciones Unidas hacia Franco en el otoño de 1950 trajo consigo la dimisión de Prieto, que señaló que su fracaso había sido completo. Sin embargo, esto no supondría la retirada de la política, pues siguió ejerciendo el liderazgo en la sombra de las organizaciones socialistas hasta su muerte en 1962.
Tras unos meses de reposo en Veracruz, Prieto retomó la actividad política y periodística en México, colaborando asiduamente en el diario Excelsior y la revista Siempre. Quiso rendir cuentas de una vez de su gestión en la JARE ante las Cortes aunque había conseguido la aprobación de la misma en el Congreso del PSOE en 1948. Al no conseguirlo, propuso en 1952 la liquidación de las instituciones republicanas y una cura de aislamiento respecto a las históricas formaciones republicanas, que no se habían adherido al Pacto de San Juan de Luz. El resto de los bienes de la JARE, salvados de la intervención mexicana en 1942 y no entregados al gobierno Giral en 1946, fueron destinados a una comisión de ayuda a los mutilados en Francia durante los años cincuenta y sesenta.
Promovió la candidatura del presidente mexicano Miguel Alemán al Premio Nobel de la Paz, criticando ásperamente la "gibraltarización" de España tras los pactos de Franco con los Estados Unidos de Eisenhower.
Realizó varias revisiones del proyecto político del PSOE en 1946 y 1958 en el discurso "Esbozo de un programa de socialización", proponiendo la nacionalización de los recursos naturales, que serían gestionados por los ayuntamientos, cooperativas y sindicatos más que por el Estado central. Creyendo que era viable la cooperación con los católicos en un futuro programa de reformas sociales, saludó la aparición de las primeras formaciones democristianas bajo el liderazgo de los antiguos ministros de la República y líderes de la CEDA, Gil-Robles y Giménez Fernández. El pacto con los centristas para la transición posfranquista debía ser compensado con una alianza sindical, con objetivos fusionistas, con la anarcosindicalista Confederación Nacional del Trabajo (CNT), abierta a los nuevos grupos sindicales de origen cristiano.
Saludó con ilusión la aparición de una nueva generación socialista, la de los hijos de la guerra, desde comienzos de los años cincuenta. Intentó atraer hacia el partido y las juventudes socialistas a los nuevos antifranquistas de clase media. Sin embargo, se opuso radicalmente al posibilismo de la organización clandestina ante una posible transición hacia la democracia guiada por la monarquía.