реакции несвернутого белка (Lev et al., 2008), а также в регулировании взаимодействия между эндоплазматическим ретикулумом и митохондрией (Stoica et al., 2014). Однако p.P56S-мутантный белок не вызывает ответную реакцию несвернутого белка, перемены в поглощении кальция в митохондрии и нарушение антероградного аксонального транспорта митохондрии (Kanekura et al., 2006; De Vos et al., 2012; Morotz et al., 2012).
ALS17/БАС17: хроматин-модифицирующий белок 2B (CHMP2B)
Мутации в CHMP2B вначале были определены в 2 вероятных случаях семейного БАС и в последующих 3 случаях спорадического БАС; большинство из мутаций выявляли преобладающий фенотип нижнего двигательного нейрона (Parkinson et al., 2006; Cox et al., 2010). Белок CHMP2B является компонентом ESCRT-III системы эндосомального трафика, сортирующей «грузы» в мультивезикулярные тельца. Не так давно 4 новейших мутации были выявлены в случаях БАС, кажущихся спорадическими, и они располагались в домене, который необходим для формирования мультивезикулярных телец (van Blitterswijk et al., 2012). В клеточных моделях мутантный CHMP2B приводил к формированию крупных вакуолей и возрастанию LC3-II маркера аутофагии, подразумевая дисрегуляцию аутофагии как механизм, способствующий развитию БАС.
ALSI I: фосфоинозитидная 5-фосфатаза (FIG4)
Мутации в FIG4 вначале определялись как являющиеся причинным фактором в болезни Шарко – Мари – Тута по типу 4J, хотя у одной семьи наблюдался клинический фенотип, напоминающий БАС. Скрининг семейных и спорадических случаев БАС определил 9 вариантов, 6 из которых показывали нарушение в функции дрожжей (Chow et al., 2009). FIG4, также известный как SAC3, регулирует уровни комплекса PI (3,5) P2 и тем самым контролирует ретроградный трафик энодосомальных везикул в область Гольджи. Мутантные белки показывали потерю фосфатазной активности, неправильную локализацию и неспособность соединяться с PI (Online Mendelian Inheritance in Man, 2016; Andersen, 2006) P2-комплексом. Дальнейший скрининг популяций больных из Италии и Тайваня не смог обнаружить какие-либо новейшие варианты, хотя лишь 80 спорадических БАС и 15 семейных БАС проходили скрининг в каждом исследовании (Tsai et al., 2011; Verdiani et al., 2013). Оценка патологии по переносчикам мутации не проводилась; однако не было показано, что FIG4 локализуется в спорадическом виде БАС неправильно (Kon et al., 2014).
ALS15/БАС15: убиквилин 2 (UBQLN2)
При анализе групп сцепления генных локусов крупного семейства, насчитывающего несколько поколений, был идентифицирован UBQLN2. Скрининг дополнительных случаев семейного БАС, исключавших передачу от мужчины к мужчине, позволил обнаружить еще 4 мутации; они все были расположены в PXX-области повтора белка (Deng et al., 2011). Дополнительный скрининг определил последующие варианты, примыкающие к PXX-области повторов или расположенные в ней (Williams et al., 2012; Gellera et al., 2013). Было показано, что мутации приводят к прерыванию и разрушению пути деградации белков, которое осуществляется через недостаточное соединение с протеасомой (Chang, Monteiro, 2015) и вызывает неправильную локализацию OPTN из Rab-11-позитивных эндосомальных везикул (Osaka et al., 2015), а также потенциально может повредить РНК-метаболизм через утрату соединения UBQLN2 с hnRNP-белками, в том числе с hnRNPA1 (Gilpin et al., 2015).
FTDALS3: секвестосома 1 (SQSTM I)
Ген SQSTM1, или p62, представляет