японских семейств с аутосомно-рецессивным БАС, что позволило выявить гомозиготную экзонную делецию (стирание) и гомозиготную нонсенс-мутацию (Maruyama et al., 2010). Последующий скрининг случаев семейных БАС определил 2 аутосомно-доминантных семейства, которые были гетерозиготными по отношению к миссенс-мутации. OPNT выполняет свою функцию через белок-белковые взаимодействия: он привязывается к убиквитину и UBQLN2, он является рецептором аутофагии (способствуя рекрутингу грузов к аутофагосомам), он необходим для выстраивания Гольджи (Kamada et al., 2014), и он также регулирует NF-kB сигналирование (Bansal et al., 2015). Последующий скрининг определил дополнительные гетерозиготные мутации в случаях спорадических БАС (van Blitterswijk et al., 2012) и аутосомно-рецессивных БАС (Beeldman et al., 2015; Goldstein et al., 2016).
ALS14/БАС14: валозин-содержащий белок (VCP)
Метод экзомного секвенирования итальянской семьи, насчитывающей 4 поколения, первоначально предположил наличие мутации валозин-содержащего белка (VCP) в качестве причины развития БАС (Johnson et al., 2010). Впоследствии еще 4 варианта были идентифицированы в случаях семейных БАС, предоставляя тем самым дальнейшие подтверждения того, что VCP ассоциируется и связан с БАС. Валозин-содержащий белок (VCP) представляет собой ААА+ (расширенное семейство АТФаз, связанное с различными клеточными действиями) белок АТФаз (ATPase), который вовлечен в целый ряд клеточных функций, включая регулирование протеасомальной деградации убиквитинового белка в мультимерных комплексах и таргетинг субстратов в аутофагосомы (Meyer, Weihl, 2014). Несмотря на то что скрининг не смог выявить какие-либо мутации валозин-содержащего белка в некоторых популяциях (Miller et al., 2012; Williams et al., 2012; Tiloca et al., 2012), потенциальные мутации были выявлены в других популяциях, а также в случаях спорадического БАС (Koppers et al., 2012; Abramzon et al., 2012). Кроме того, мутации VCP (валозин-содержащего белка) ассоциируются с миопатией телец-включений, сопровождаемой ранним возникновением болезни Педжета и лобно-височной деменцией, а фибробласты, изолированные у больных, показали митохондриальное разъединение и сокращение выработки АТФ (Bartolome et al., 2013); эта особенность также отмечается при SIGMAR1-мутациях.
БАС с лобно-височной деменцией/FTDALS4: TANK-связывающая киназа (TBK 1)
Мутации в TBK1 вначале были определены посредством метода секвенирования экзомов в 2874 случаях БАС; преобладающие варианты были обнаружены в 1,097% случаев, а мутации с потерей функции – в 0,382% (Cirulli et al., 2015). За этим вскоре последовало второе исследование, в котором секвенирование 252 случаев семейного БАС установило 9 потерь функции и 4 миссенс-мутации (Cirulli et al., 2015). Мутации затем были обнаружены в случаях БАС, БАС-лобно-височной деменции (FTDALS) и лобно-височной деменции (FTD) (Gijselinck et al., 2015; Le Ber et al., 2015). Танк-связующая киназа (TBK1) играет роль как во врожденном иммунитете, так и в NF-kB сигналировании, а также в аутофагии. TANK-связующая киназа TBK1 соединяется и фосфорилирует БАС-ассоциированные белки OPTN и SQSTM 1, при этом показано, что мутанты TBK1 больше не соединяются с белком OPTN (Freischmidt et al., 2015).
Нарушение аксональной транспортировки
и цитоскелетная дисфункция
Нейроны