ортостатическая гипотензия) и центральные (галлюцинации и другие психические изменения, затрудненное засыпания или сонливость, дискинезии).
В течение нескольких лет леводопа у подавляющего большинства больных БП способна обеспечить адекватный уровень двигательной активности. Несмотря на короткий период полужизни леводопы в крови (60—90 мин), ее эффект в первые годы лечения при 3-х кратном приеме остается стабильным в течение суток (так называемый период «медового месяца»). Однако через несколько лет у подавляющего большинства больных БП, принимающих леводопу, развиваются колебания эффекта (моторные флуктуации) и избыточные движения (дискинезии). С каждым годом приема леводопы распространенность моторных флуктуаций увеличивается в среднем на 10%.
Ранним проявлением флуктуаций служит постепенное уменьшение эффекта к концу действия разовой дозы леводопы с его укорочением ее до 3, а затем и до 2 часов, что приводит к усилению симптомов паркинсонизма в утренние часы или к моменту приема очередной дозы (развивается, так называемый, феномен «истощения» действия конца дозы). В результате в течение суток возникают колебания между относительно благополучным состоянием на фоне действия принятой дозы леводопы (период «включения») и состоянием относительной обездвиженности на фоне ослабления ее действия (период «выключения»).
По мере прогрессирования заболевания нарастает амплитуда колебаний между двумя состояниями, и переход от одного состояния к другому становится все более резким, при этом ухудшение двигательных функций в период «выключения» характеризуется рикошетным усилением симптомов, а не просто возвращением к их исходному уровню (феномен «включения-выключения»).
Со временем периоды «включения» и «выключения» теряют связь с приемом леводопы и становятся непредсказуемыми. Под влиянием случайных факторов (например, стресса) или спонтанно может наступить внезапное ухудшение состояния, несмотря на то, что недавно принятая доза только начала действовать, и столь же внезапное улучшение, иногда без дополнительного приема препарата.
Моторные флуктуации часто сопровождаются немоторными феноменами, связанными с колебаниями выраженности психических, сенсорных, вегетативных симптомов.
Главным фактором развития моторных флуктуаций является неуклонная дегенерация нигростриарных нейронов. Показано, что повторное назначение леводопы сопровождается укорочением длительности ее действия только в том случае, если погибло более 95% нигростриарных нейронов.
В результате уменьшения нигростриарных терминалей в стриатуме утрачивается их «буферная» функция – способность накапливать и плавно высвобождать дофамин, образуемый из экзогенной леводопы. В сохранившихся нейронах ускоряется кругооборот дофамина – клетки быстрее высвобождают дофамин, а не накапливают его в везикулах. Леводопа все в большей