факторы, которые играют решающую роль в замедленном наступлении эффекта (45—90 мин) или эпизодическом отсутствии эффекта принятой дозы леводопы. Их причиной может быть замедление опорожнение желудка вследствие нарушения вегетативной регуляции или стимуляции дофаминовых рецепторов в желудке, приводящей к ослаблению его моторики. В результате уровень леводопы не достигает критического порога. Этому способствует и прием леводопы вместе с пищей, содержащей аминокислоты, конкурирующие с ней за переносчики.
Развитие флуктуаций связывают и со способностью леводопы оказывать токсическое воздействие на культуру дофаминергических нейронов, выявленное в эксперименте. При окислении леводопы или образовавшегося из нее дофамина продуцируются свободные радикалы, которые могут спровоцировать перекисное окисление липидов и нарушить функционирование дыхательной цепи митохондрий и тем самым ускорять дегенеративный процесс. Однако доказательств, что этот эффект имеет место in vivo, получить не удалось. Более того, в эксперименте показано, что длительное назначение препаратов леводопы может оказывать и трофическое действие.
Своеобразным вариантом флуктуаций являются застывания – внезапная кратковременная блокада осуществляемого движения, чаще всего локомоторного, которая бывает спровоцирована началом ходьбы, поворотом, проходом через узкое пространство, столкновением и может быть преодолена с помощью различных внутренних или внешних стимулов (например, внутренними командами, напеванием мелодии и т.д.). Застывания могут возникать как в периоде «выключения», но и независимо от фазы действия леводопы. Застывания при БП чаще возникают на поздней стадии, их раннее развитие обычно указывает на иной диагноз (например, прогрессирующий надъядерный паралич).
Изменение реакции на леводопу проявляется и в снижении порога развития дискинезий. Через 5—7 лет лечения леводопой дискинезии выявляются у 50—80% больных, хотя тяжелые инвалидизирующие дискинезии встречаются реже. Дискинезии могут возникать в различные фазы действия леводопы: в период «выключения» (чаще в виде болезненной дистонии), на пике дозы (чаще в виде хореиформного гиперкинеза) или в начале и конце действия разовой дозы (двухфазные дискинезии – в виде баллистических или стереотипных движений ногами).
Гипотеза, связывающая развитие флуктуаций с пульсовой стимуляцией дофаминовых рецепторов, обусловленной коротким периодом полужизни препаратов леводопы, послужила основой для разработки препаратов леводопы с медленным (контролируемым) высвобождением, при применении которых колебания леводопы в плазме уменьшаются. Если обычные (стандартные) препараты леводопы растворяются в желудочно-кишечном тракте в течение 30 мин, то препарат с замедленным высвобождением – в течение 3 ч. В результате удлиняется период, течение которого в крови поддерживается терапевтическая концентрация