1. Januar 1900 heiratete Burroughs seine Jugendliebe Emma Centennia Hulbert. Das Paar bekam drei Kinder: Joan Burroughs Pierce (1908–1972), Hulbert Burroughs (1909–1991) und John Coleman Burroughs (1913–1979). Da die tägliche Routine in der Fabrik seines Vaters Burroughs nicht zufriedenstellte, verließ das Ehepaar 1904 Chicago, um abermals in Idaho zu leben. Mit seinen Brüdern, die inzwischen ihre Ranch aufgegeben hatten, versuchte er sich erfolglos als Goldgräber. Kurze Zeit später arbeitete er als Eisenbahnpolizist in Salt Lake City. Auch diesen Job gab Burroughs auf und zog mit seiner Frau wieder zurück nach Chicago, wo er eine Reihe Jobs annahm, unter anderem als Vertreter. 1911 investierte er sein letztes Geld in einer Handelsagentur für Bleistiftanspitzer und scheiterte.
Burroughs, der zu dieser Zeit an schweren Depressionen litt und, nach einigen seiner Biographen, an Selbstmord dachte, kam auf die Idee, eine Geschichte für ein Magazin zu schreiben, in dem er zuvor Anzeigen für seine Bleistiftanspitzer geschaltet hatte. Seine erste Erzählung Dejah Thoris, Princess of Mars (unter dem Pseudonym Normal Bean für das All-Story-Magazin von Thomas Metcalf geschrieben) wurde zwischen Februar und Juli 1912 als Fortsetzung veröffentlicht.
Metcalf hatte sein Pseudonym in Norman Bean geändert, und auch der Titel seiner Geschichte wurde zu Under the Moon of Mars abgewandelt. Auf Burroughs Beschwerde bezüglich der Änderungen, lenkte Metcalf ein und bot an, Burroughs nächste Geschichte unter seinem richtigen Namen zu drucken. Eine weitere Beschwerde Burroughs betraf den Zusatz For all Rights auf seinem Honorarscheck. Nach längerem Briefwechsel erreichte er, dass die 400 Dollar nur für den Erstabdruck galten.
Burroughs zweite Geschichte, The Outlaw of Torn, wurde jedoch von All-Story abgelehnt. Der große Erfolg kam mit Burroughs drittem Anlauf, Tarzan of the Apes.
Die Geschichte von Tarzan wurde ebenfalls 1912 von All-Story veröffentlicht. Burroughs schrieb in der Folgezeit immer wieder neue Tarzan-Geschichten und konnte sich - kaum zehn Jahre nach der Veröffentlichung von Tarzan of the Apes - ein riesiges Stück Land in der Nähe von Los Angeles kaufen. Selbst nach Burroughs Tod im Jahr 1950 erschienen weitere Tarzan-Geschichten. Das Landstück bei Los Angeles ist heute die Gemeinde Tarzana.
In den frühen 1930er Jahren wurde sein schriftstellerischer Erfolg allerdings immer mehr von privaten Problemen überschattet. 1934 ließ er sich scheiden und heiratete ein Jahr später Florence Dearholt. Doch schon 1942 wurde auch diese Ehe geschieden. Nach der Bombardierung von Pearl Harbor begab sich Burroughs 1941 als Kriegsreporter nach Hawaii. Nach dem Krieg kehrte er nach Kalifornien zurück, wo er, nach vielen gesundheitlichen Problemen, 1950 einem Herzanfall erlag.
In Burroughs Werk vermischen sich Science Fiction und Fantasy. Er etablierte Geschichten vor einem planetarischen Hintergrund in der Science Fiction. Dabei war Burroughs bewusst, dass seine Literatur bei den Kritikern nicht ankam. Er machte auch nie ein Hehl daraus, dass er schrieb, um Geld zu verdienen.
Die Helden seiner Romane und Erzählungen haben keine Alltagsprobleme. Bei den Charakterzeichnungen schwach, sprudeln Burroughs Geschichten über vor Ideen und Action. Die Helden seiner Romane haben verschiedene Merkmale gemeinsam, beispielsweise das Geheimnis um ihre Herkunft. Entweder haben die Helden nie eine Kindheit erlebt, oder können sich nicht daran erinnern, oder aber sie sind wie Tarzan und The Cave Girl Waisen. Ein weiteres Merkmal von Burroughs Geschichten ist der, wie Brian W. Aldiss es nennt, ausgeprägte sexuelle Dimorphismus. Das jeweils dominante Geschlecht ist hässlich.
Obwohl es in den Romanen und Geschichten Burroughs von schönen, nackten Frauen nur so wimmelt, werden sexuelle Beziehungen weder angedeutet noch erwähnt. Burroughs Welt scheint eine präpubertäre zu sein. Doch ist die Jungfräulichkeit immer in Gefahr (vgl. Aldiss). Fast schon zwanghaft mutet an, dass es in den Geschichten Burroughs, die zwischen 1911 und 1915 geschrieben wurden, nicht weniger als 76 Mal zu Vergewaltigungsdrohungen kommt, die natürlich alle abgewendet werden können. Zu den Bedrohern der weiblichen Unschuld gehören verschiedene Marsianer, Sultane, Höhlenmenschen, japanische Kopfjäger und Affen.
E. F. Bleiler schreibt über Burroughs, seine Texte seien „Fantasien von Erotik und Macht.“
Der Apex-Verlag veröffentlicht Burroughs' Venus-Romane (in der deutschen Übersetzung von Thomas Schlück), Neu-Übersetzungen des Tarzan- und des John Carter-Zyklus sowie als deutsche Erstveröffentlichung die Pellucidar-Serie.
Erstes Kapitel: Arme Uhha
Im Dorf des Kannibalen-Häuptlings Odebe am Rande des Ugogo hockte Esteban Miranda im Schmutz der finsteren Hütte und kaute an den Resten eines nur halb garen Fisches. Seinen Nacken zierte ein eisernes Sklavenhalsband, das mit einer einige Meter langen rostigen Kette an einem Pfosten hing, der neben dem niederen Hütteneingang tief in den Boden eingegraben war. Der Ausgang ging auf die Dorfstraße hinaus und befand sich in nächster Nähe von Odebes eigener Hütte.
Seit einem vollen Jahre lag Esteban Miranda wie ein Hund angekettet, kroch manchmal durch das niedere Loch aus seinem Kotter hinaus und ließ sich von der Sonne bescheinen. Nur zwei Zerstreuungen hatte er. Die eine war seine zum Dauerzustand gewordene Einbildung, Affen-Tarzan zu sein, den er als guter Schauspieler so lange und mit solch zunehmender Vollendung gespielt hatte, dass er zum Schluss diese Rolle gänzlich lebte und erlebte. Er war Affen-Tarzan - für ihn stand das fest - es gab keinen andern! Genau das gleiche dachte auch Odebe. Aber der Dorfzauberer behauptete unentwegt, man habe den Flussteufel vor sich, den man günstig stimmen müsse und nicht ärgern dürfe.
Diese Meinungsverschiedenheit zwischen dem Häuptling und dem Schamane hatte Esteban Miranda bisher von den Fleischtöpfen des Dorfes gerettet. Odebe wollte ihn gern fressen, weil er ihn für seinen alten Erzfeind, den Affenmenschen hielt. Der Schamane dagegen hatte die abergläubischen Befürchtungen der Dörfler geweckt, die er halb und halb davon überzeugte, dass der Flussteufel - als Tarzan aufgeputzt - in dem Gefangenen stecke. Wenn das aber der Fall war, dann musste das Dorf das Schlimmste befürchten, sobald jenem etwas geschah. Als Ergebnis dieses Zwiespalts zwischen Odebe und dem Zauberer blieb des Spaniers Leben geschont, bis sich herausstellen würde, wer recht hatte. Starb der Weiße eines natürlichen Todes, dann hatte man es mit dem sterblichen Tarzan zu tun gehabt und Odebe behielt recht. Blieb jener aber ewig am Leben oder verschwand er auf geheimnisvolle Weise, dann musste die Behauptung des Zauberers als Evangelium angenommen werden. Als der Spanier erst etwas von der Sprache der Dorfbewohner verstand und herausfand, wie die Ähnlichkeit mit Tarzan ihn zu diesen Menschenfressern und nahe an den Rand der Kochtöpfe gebracht hatte, legte er weniger Wert darauf, sich für Affen-Tarzan auszugeben. Von da ab ließ er geheimnisvolle Andeutungen fallen, dass er kein anderer als der Flussteufel sei. Der Schamane war entzückt, und alle ließen sich narren, nur nicht Odebe. Der war ein alter, gerissener Bursche und glaubte nicht an Flussteufel. Zwar, der Schamane war gleichfalls alt und gerissen und glaubte ebenso wenig daran, aber er wusste den großen Vorteil zu schätzen, wenn seine Gemeinde es glaubte. Dieses Hinundher war für den Spanier immerhin eine Abwechslung in der tödlichen Langeweile, die auf ihn drückte. Die andere bestand darin, dass er sich an dem Säckchen mit Diamanten weidete, die noch immer in seinem Besitz waren. Damals, als Tarzan die Gomangani des Tales von der tyrannischen Bedrückung der Bolgani befreite, hatte der alte Mann ihm unten in den tiefen Gewölben des Diamantenturms jenes Säckchen ausgehändigt. Der Russe Kraski stahl es, und später fiel es in die Hände des Spaniers, der den Dieb erschlug.
Stundenlang kauerte Esteban Miranda im Halbdunkel seines Schmutzgelasses, die glitzernden Steine zählend und mit ihnen spielend. Tausendmal wog er jeden einzelnen in der Hand, schätzte seinen Wert und stellte sich vor, was für Genüsse er sich in den Großstädten der Welt dafür erkaufen könnte. Er saß im Schmutz, musste von halb verfaulten Resten leben, die ihm unreine Hände hinwarfen, und besaß doch die Reichtümer eines Krösus. Aber in seiner Einbildung lebte er gleich einem solchen. Seine erbärmliche Hütte ward ihm unter dem gleißenden Schein seiner kostbaren Steine zum prächtigen Palast. Aber beim ersten näherkommenden Fußtritt schob er hastig seinen märchenhaften Schatz in das zerlumpte Lendentuch, sein einziges Kleidungsstück, und war wieder der Gefangene in der Negerhütte.
Ein Jahr dieser schrecklichen Einzelhaft war vergangen, da kam eine dritte Zerstreuung in Gestalt Uhhas, der Tochter