Персонализированная медицина нового поколения: клональная реконституция гемопоэза и CHIP-основанная
петлей иммунитета», которая неуклонно поддерживает патогенез этих болезней и в итоге убивает пациентов. В эксперименте СHIP-клон ГСК был блокирован и истощен с использованием лекарственной субстанции «Панаген» в СБУ, и это позволило значительно отсрочить наступление запрограммированного возникновения симптомов наследственной болезни у трансгенных животных и значительно увеличить продолжительность жизни модельных животных с генетическим дефектом.
Оказалось, что проблема клонального гемопоэза или CHIP при всех БЦ является фундаментальной и системообразующей и является первостепенной для запуска и прогрессирования этих болезней. В эксперименте нами был установлен факт наличия СHIP при всех БЦ, и, соответственно, наличие так называемой «смертельной иммунной петли» при целом ряде БЦ было нами полностью подтверждено. Однако было абсолютно непонятно теоретически и технологически, как решать эту проблему на практике у человека. Существующие терапевтические подходы к СHIP большинство исследователей предлагают реализовать путем стратегии блокировки СHIP (Jaiswal S., 2020). B. Haring, A. P. Reiner, J. Liu et al. (2021) технически блокаду CHIP предлагают реализовать через подавление интерлейкина-6/интерлейкина-1β с целью предотвращения развития атеросклеротического поражения и накопления дальнейших соматических мутаций на ранних субклинических стадиях заболевания. S. K. Pasupuleti, B. Ramdas, S. S. Burns et al. (2023) предложили изменять структуру СHIP путем геноориентированного подавления провоспалительных цитокинов, продуцируемых генами клональности, используя моноклональные антитела к ним и другие фармпрепараты. Установлено, что провоспалительное состояние может потенцировать прогрессирование CHIP в более значимую гематологическую неоплазию. Блокаторы кальциевых каналов нифедипин и SKF-96365, как отдельно, так и в сочетании с метформином, MCC950 или анакинрой (антагонистом рецептора IL-1), подавляли рост мутантных клеток CHIP и частично восстанавливали нормальный гемопоэз. Нацеливание этих препаратов на CHIP-мутантные клетки может стать потенциальным терапевтическим подходом для лечения CH и связанных с ним нарушений у людей с ожирением.
Недавно технология CRISPR была использована для оценки последствий инактивации мутаций в TET2 СHIP и DNMT3A СHIP (Sano S., Oshima K., Wang Y. et al., 2018). Инактивация DNMT3A СHIP или TET2 СHIP приводила к увеличению экспрессии цитокинов, но эффекты различались качественно и количественно, что позволяет предположить, что они оказывают ген-специфическое действие. Хотя инактивация DNMT3A приводила к большей гипертрофии сердца и усилению фиброза после введения ангиотензина-II, TET2-опосредованный CHIP приводит к повышению регуляции интерлейкина-6/интерлейкина-1β, поскольку TET2 действует как негативный регулятор активации провоспалительных макрофагов и индуцирует атеросклероз (Fuster J. J., MacLauchlan S., Zuriaga M. A. et al., 2017; Sano S., Oshima K., Wang Y. et al., 2017). С другой стороны, генетически сниженная передача сигналов интерлейкина-6 может снизить риск сердечно-сосудистых