tego zakażenie HIV prowadzi do zaburzeń funkcji komórek gleju i neuronów, a w dalszej perspektywie do zmian neurodegeneracyjnych. W przebiegu ostrej choroby retrowirusowej rzadko obserwuje się objawy wskazujące na zakażenie OUN, a najważniejszym problemem związanym z neuropatologią HIV-1 jest triada zaburzeń poznawczych, motorycznych i behawioralnych, określana obecnie jako HAND (HIV-associated neurocognitive disorder). Objawy neurologiczne związane z zakażeniem HIV mogą być składową AIDS, ale mogą też występować w formie izolowanej, zawsze stanowiąc wskazanie do rozpoczęcia leczenia przeciwretrowirusowego.
W piśmiennictwie są także doniesienia o roli HIV-2 w etiologii zapalenia mózgu i schorzeń nerwów czaszkowych. Sugeruje się, że zapalenie mózgu występuje częściej w przebiegu zakażenia HIV-2 niż HIV-1, jednak nie wyjaśniono przyczyny tego zjawiska – czy wynika to z dłuższego okresu przeżycia pacjentów zakażonych HIV-2, czy też wirus ten wykazuje większy neurotropizm niż HIV-1.
Do retrowirusów należy też ludzki wirus T-limfotropowy typu 1 (human T-lymphotropic virus type 1, HTLV-1), który może powodować mielopatię (HTLV-associated myelopathy, HAM) zwaną tropikalnym porażeniem spastycznym (tropical spastic paraparesis, TSP), czyli przewlekłą chorobę demielinizacyjną wynikającą z uszkodzenia dróg korowo-rdzeniowych rdzenia kręgowego.
5.2.9. INNE WIRUSY
Oprócz wymienionych wyżej gatunków, najważniejszych z punktu widzenia neuropatologii, objawy neurologiczne mogą towarzyszyć także zakażeniu innymi patogenami wirusowymi. Stosunkowo częstym powikłaniem przewlekłego zapalenia wątroby typu C jest polineuropatia obwodowa, obserwowana zwłaszcza u chorych z krioglobulinemią. W PMR pobieranym od pacjentów z objawami neurologicznymi sporadycznie wykrywa się wirus grypy typu A (rodzina Orthomyxoviridae), opisywane są też powikłania grypy wskazujące na zakażenie OUN. Infekcje OUN u człowieka powodować mogą też inne (poza arbowirusami) wirusy antropozoonotyczne, takie jak henipawirusy (wirus Hendra i wirus Nipah, sklasyfikowane w rodzinie Paramyxoviridae) lub wirus limfocytarnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych i splotów naczyniówkowych (lymphocytic choriomeningitis virus, LCMV, należący do rodziny Arenaviridae).
5.3. PATOGENEZA
Istnieje cały szereg mechanizmów rozwoju wirusowych zakażeń OUN. Wiele wirusów, niezależnie od miejsca pierwotnego namnożenia się, przenika do krwi, a następnie osiąga OUN w wyniku bezpośredniej inwazji z małych lub włosowatych naczyń krwionośnych. Prawdopodobnie jest to najczęstsza droga prowadząca do zakażenia komórek w obrębie OUN. Wirusy występują we krwi jako wiriony pozakomórkowe lub też związane są z zakażonymi komórkami krwi; w przypadku niektórych wirusów (HIV, CMV, EBV, HHV-6, HTLV-1) możliwe są jednocześnie obie sytuacje. Naczynia włosowate tkanki mózgowej oraz splotów pajęczynówkowych są uznawane za najważniejsze miejsca inwazji wirusów do OUN. Aby wywołać zakażenie, wirus musi przekroczyć barierę krew–mózg lub krew–PMR. Udowodniono, że inwazja w wyniku przełamania bariery krew–mózg jest charakterystyczna dla wirusów opryszczki zwykłej, wirusa gorączki Zachodniego Nilu oraz HIV-1, podczas gdy przełamanie bariery krew–PMR jest typowe dla enterowirusów. Wskutek zróżnicowania budowy barier chroniących OUN wirusy rozwinęły wiele strategii umożliwiających im dotarcie do OUN za pośrednictwem komórek gospodarza (ryc. 5.1):
• namnażając się w komórkach śródbłonka naczyń (HHV-6, EBV, WNV, adenowirusy);
• docierając do OUN wewnątrz naciekających leukocytów (CMV, EBV, HIV-1, enterowirusy, JCV, WNV);
• przenikając przez komórki śródbłonka za pośrednictwem transcytozy (wirusy opryszczki zwykłej, enterowirusy, HIV-1);
• wykorzystując fenestrację warstwy śródbłonka naczyń, np. w splotach naczyniówkowych lub w polu najdalszym (enterowirusy, wirus świnki, VZV).
Wirusy neurotropowe często wykorzystują kombinacje powyższych mechanizmów. Dodatkowo, ważnym zjawiskiem umożliwiającym wirusom przeniknięcie przez barierę krew–OUN jest jej rozszczelnienie w wyniku bezpośredniego efektu cytopatycznego, tj. zniszczenia komórek przez replikujące się wirusy oraz wtórnej reakcji zapalnej, która przejawia się syntezą mediatorów zapalnych (takich jak cytokiny, w tym i chemokiny), zwiększoną ekspresją metaloproteaz macierzy międzykomórkowej, a także syntezą wolnych rodników i mediatorów lipidowych. Skuteczne przełamanie bariery krew–OUN prowadzi z reguły do odpowiedzi zapalnej i nacieku komórek odpornościowych do rejonu zakażenia. W tym kontekście stosunkowo masywny naciek tych komórek w obrębie bariery krew–PMR ma za zadanie szybkie rozpoznanie i eliminację patogenu odpowiedzialnego za zakażenie, podczas gdy bariera krew–mózg w znacznym stopniu ogranicza migrację leukocytów do tkanki mózgowej. Rozsiew wirusa wraz z krwią potencjalnie umożliwia zapoczątkowanie zakażenia dowolnej struktury OUN ukrwionej przez małe i kapilarne naczynia krwionośne. W przebiegu doświadczalnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych enterowirusami obserwuje się zakażenie komórek splotów naczyniówkowych oraz komórek wyściółki czwartej i bocznych komór mózgu, jak również komórek zrębu. Towarzyszy temu naciek odpornościowych komórek patrolujących, przy czym pewna liczba infiltrujących makrofagów i komórek dendrytycznych zawiera aktywnie replikujące się wirusy (strategia „konia trojańskiego”). Specyficznym skutkiem aktywności mediatorów zapalnych jest rozluźnienie ścisłych połączeń między komórkami śródbłonka naczyń, wyściółki oraz nabłonka splotów naczyniówki. Rozwijający się stan zapalny przyciąga limfocyty T CD8+, które wydzielają miejscowo cytokiny prozapalne, co prowadzi do bardziej intensywnego nacieku komórek odpowiedzi nieswoistej i dalszego nasilenia stanu zapalnego. Jednocześnie towarzyszy temu aktywna replikacja wirusów i ich ciągłe uwalnianie. Objawy towarzyszące zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych są przede wszystkim wynikiem miejscowej odpowiedzi immunologicznej, w mniejszym stopniu zaś efektem bezpośredniego namnażania się wirusa. Jak już wspomniano, bariera krew–mózg jest trudniejsza do przełamania. Głównym mechanizmem umożliwiającym wirusom dotarcie do tkanki mózgowej jest przeniknięcie przez ścianę naczyń krwionośnych wewnątrz zakażonych leukocytów, które wykazują zdolność przylegania do wewnętrznej powierzchni śródbłonka naczyń włosowatych, a następnie translokacji między komórkami endotelium i pericytami. Docelowo wirusy atakują neurony, astrocyty, oligodendrocyty lub komórki mikrogleju. Alternatywnie, wirusy rozsiewające się wraz z krwią mogą wywołać bezpośrednie zakażenie komórek śródbłonka naczyń, czego konsekwencją jest ich uwolnienie do miąższu mózgu i zakażenie komórek nerwowych.
RYCINA 5.1
Mechanizmy przenikania wirusów neurotropowych przez barierę krew–OUN.
Drugim mechanizmem, poza rozsiewem wraz z krwią, umożliwiającym dotarcie wirionów do OUN jest transport drogą włókien nerwowych. Obserwacje prowadzone w przebiegu zakażeń doświadczalnych wykazały, że tempo transportu aksonalnego wirusów z obwodu do OUN wynosi 5–10 cm/dobę, czyli jest zbliżone do zwykłej prędkości aksonalnego transportu postępującego. Leki, które blokują szybki transport aksonalny (np. kolchicyna), zaburzają także proces przenoszenia wirionów wzdłuż włókien nerwowych. Na podstawie tych obserwacji stwierdzono, że transport wirusów odbywa się w aksoplazmie, nie zaś we włóknach Schwanna, komórkach śródnerwia, czy też innych komórkach związanych z włóknami obwodowymi. Zdolność konkretnych wirusów do zakażenia nerwów czuciowych lub ruchowych uzależniona jest od obecności specyficznych receptorów na powierzchni zakończeń nerwowych. Receptory obecne na powierzchni płytki nerwowo-mięśniowej wykorzystywane są przez poliowirusy (CD155), adenowirusy (Coxsackievirus and adenovirus receptor, CAR) oraz wirus wścieklizny (neural cell adhesion molecule, NCAM), natomiast alfaherpeswirusy wykorzystują nektynę występującą na powierzchni zakończeń nerwów czuciowych. Z racji tego, że przepływ aksonalny jest dwukierunkowy, transport wirusów może odbywać się zarówno z obwodu