drogą transportu wirusów do OUN jest wniknięcie wirusa do nerwu węchowego. Dostępność wrażliwych na zakażenie zakończeń nerwu węchowego oraz bezpośrednia bliskość anatomiczna i strukturalna OUN sprzyja skutecznemu rozwojowi infekcji. Donosowa droga podania wirusa jest szeroko wykorzystywana w doświadczeniach in vivo, stanowiąc najprostszą technikę wywołania zakażenia OUN u zwierzęcia doświadczalnego, aczkolwiek infekcje tego typu obserwuje się także w warunkach naturalnych. Przykładem są nabyte drogą wziewną zakażenia OUN powodowane przez lyssawirusy nietoperzy lub przypadkowe zakażenia herpeswirusem B (Macacine alphaherpesvirus 1) u osób pracujących z liniami komórkowymi pochodzenia małpiego.
Wiremia i transport aksonalny są uznawane zazwyczaj za alternatywne drogi inwazji wirusów do układu nerwowego. Niektóre wirusy mogą jednak wykorzystywać oba mechanizmy. Przykładowo, doświadczalne zakażenie dootrzewnowe HSV-1 u myszy prowadzi do rozsiewu wirusa drogą krwi, natomiast podanie tego samego wirusa domięśniowo skutkuje jego transportem wzdłuż włókien nerwowych. U człowieka, w przebiegu zakażenia pierwotnego wirusem ospy wietrznej i półpaśca, wirus rozsiewa się drogą krwi wewnątrz aktywowanych limfocytów T, czego skutkiem jest replikacja VZV w skórze i błonach śluzowych. Po namnożeniu się w komórkach nabłonka wirus przedostaje się do miejscowych zakończeń nerwów obwodowych, a w wyniku transportu wewnątrz włókien nerwowych – do korzeni czuciowych zwojów rdzeniowych, gdzie ustala stan latencji i jest potencjalnym źródłem późniejszych reaktywacji. W przebiegu zakażenia wirusami polio oraz innymi enterowirusami transport wirusów do OUN odbywa się przy udziale obu mechanizmów, tj. po namnożeniu wirusów w miejscu wniknięcia (nabłonek górnych dróg oddechowych, nabłonek jelitowy) dochodzi do ich dalszej replikacji w tkance limfatycznej, czego skutkiem jest wiremia. W następstwie wysiewu wirusa do krwi może dojść do bezpośredniego zakażenia OUN; jednocześnie wirusy mogą wnikać do zakończeń nerwów ruchowych przez płytkę motoryczną, co powoduje zakażenie neuronów w zwojach rogów przednich rdzenia kręgowego.
Wirusy, które osiągnęły OUN, wykorzystują wiele mechanizmów umożliwiających skuteczne szerzenie się infekcji. Charakterystyczny dla zakażenia alfaherpeswirusami jest fakt, że po namnożeniu się w komórkach nerwowych potomne wiriony wykorzystują aksonalny transport postępujący, w wyniku którego uwalniane są do szczeliny synaptycznej, może także dochodzić do ich pączkowania przez boczną błonę aksonu, co oznacza bardziej efektywne zakażanie sąsiednich neuronów. Wirus wścieklizny rozprzestrzenia się między połączonymi synaptycznie neuronami zarówno za pośrednictwem transportu wstecznego, jak i postępującego. Uważa się, że transport wsteczny odgrywa główną rolę, w związku z czym wirus wścieklizny uwalniany jest raczej z dendrytów niż z zakończeń aksonów. Paramyksowirusy (wirusy odry i świnki) także wykorzystują mechanizm transportu wstecznego, przy czym uważa się, że zakażenie może szerzyć się z wykorzystaniem prowokowanej przez białka wirusowe mikrofuzji w obrębie połączenia synaptycznego między dwoma sąsiadującymi neuronami.
Wirusowe zakażenie komórek w obrębie OUN może przyjmować formę produktywną, latentną lub przetrwałą (persystentną), przy czym wszystkie formy zakażenia prowokują odpowiedź immunologiczną, której zadaniem jest eliminacja patogenu; niestety, w wielu przypadkach sama reakcja odpornościowa może być przyczyną objawów chorobowych. Najbardziej pożądanym scenariuszem jest szybkie usunięcie wirionów, ich elementów oraz zakażonych komórek, któremu nie towarzyszy jednocześnie nadmiernie nasilony stan zapalny. Jednak niektóre wirusy wykształciły mechanizmy obrony przeciwko odpowiedzi immunologicznej, czego skutkiem jest ryzyko rozwoju zakażenia przewlekłego (persystentnego) lub latentnego. Infekcja persystentna charakteryzuje się długotrwałą syntezą wirionów potomnych w zakażonych komórkach, przy czym w zależności od lokalizacji infekcji oraz gatunku wirusa poziom replikacji może się znacząco różnić. W przypadku zakażenia przewlekłego OUN długotrwała, a przy tym nieskuteczna odpowiedź immunologiczna często prowadzi do znacznego uszkodzenia tkanek. Całkowicie odmienny charakter ma zakażenie latentne charakterystyczne dla wirusów należących do rodziny Herpesviridae oraz Retroviridae (pozostałe wirusy mogące wywoływać latentną formę zakażenia, tj. papillomawirusy i hepadnawirusy, nie powodują infekcji OUN). W zakażeniu latentnym materiał genetyczny wirusa zostaje wbudowany do genomu gospodarza (retrowirusy oraz HHV-6) lub przyjmuje formę episomu (pozostałe herpeswirusy). Proces replikacyjny wirusa zostaje zahamowany, a syntezie ulegają tylko wybrane białka wirusowe, niezbędne do utrzymania latencji, a w przypadku niektórych gatunków wirusów także białka reagujące na sygnały transdukowane z zewnątrz komórki, informujące o osłabieniu reakcji immunologicznej, a zatem o potencjalnej szansie skutecznej reaktywacji. Wirusowe zakażenia OUN zostały przedstawione na rycinie 5.2.
RYCINA 5.2
Wirusowe zakażenia struktur ośrodkowego układu nerwowego.
5.4. EPIDEMIOLOGIA
Jak już wspomniano, na przestrzeni ostatnich kilkudziesięciu lat nastąpił istotny spadek zachorowalności na wirusowe infekcje OUN, jednak z drugiej strony uważa się, że istnieje znaczne niedoszacowanie liczby przypadków tych zakażeń, co wynika z różnego stopnia nasilenia objawów oraz faktu, że infekcje wirusowe prowadzące do patologii w obrębie OUN mogą przebiegać wielofazowo, a to utrudnia określenie ciągu przyczynowo-skutkowego, stanowiącego istotną informację diagnostyczną. Poza tym diagnoza stawiana jest częściej na podstawie wniosków pochodzących z informacji klinicznych, diagnostyki obrazowej i ogólnych badań laboratoryjnych niż na podstawie bezpośredniej diagnostyki wirusologicznej. Co więcej, szansa znalezienia patogenu w dostępnym materiale (PMR), nawet w fazie ostrych objawów, jest stosunkowo niska. Istnieją także zasadnicze problemy związane z badaniem podmiotowym – pacjent może być nieprzytomny, mieć ograniczoną świadomość, zaburzony kontakt z otoczeniem lub kłopoty z pamięcią. Kolejnym czynnikiem jest duża złożoność patogenezy wirusowych infekcji OUN: objawy mogą wystąpić miesiące lub lata po zakażeniu (PML, SSPE), zmiany u noworodka mogą być wynikiem bezobjawowej infekcji kobiety w ciąży, w niektórych zakażeniach wirusowych dominować może zapalenie naczyń w obrębie OUN, skutkujące zawałem mózgowym lub neurologicznymi zaburzeniami ogniskowymi, w związku z czym nie jest brany pod uwagę wirusowy czynnik etiologiczny. W niektórych przypadkach schorzenie może wynikać z działania wielu czynników, wśród których zakażenie wirusowe stanowi tylko jeden z nich, jak w przypadku zespołu Reye’a lub stwardnienia rozsianego.
Zapalenie mózgu może być skutkiem nie tylko zakażenia, lecz także działania substancji toksycznych, reakcji autoimmunologicznej lub procesu nowotworowego. Należy przy tym wspomnieć, że pomimo stosowania zaawansowanych technik diagnostycznych w około 60% przypadków zapalenia mózgu nie udaje się określić jego dokładnej przyczyny. W praktyce ogromna większość danych epidemiologicznych odnosząca się do wirusowego zapalenia mózgu (WZM) dotyczy tylko pacjentów hospitalizowanych lub izolowanych zakażeń o charakterze endemicznym, przy czym, siłą rzeczy, obserwacje takie prowadzone są przede wszystkim w krajach rozwiniętych. Buduje to wybiórczy i prawdopodobnie bardzo niepełny obraz. Wskaźnik zapadalności określony na podstawie obserwacji prowadzonych w krajach półkuli północnej u pacjentów hospitalizowanych wynosi 1–6 przypadków w roku na 100 000 osób, przy czym dane te dotyczą pacjentów dorosłych, a większość autorów jest zgodna co do tego, że wśród dzieci wskaźnik ten jest wyższy i może osiągać nawet 16/100 000/rok. Częstość występowania powikłań neurologicznych towarzyszących zapaleniu mózgu oceniana jest na 0,35–2,7/100 000, natomiast ogólna śmiertelność wynosi 1–10%.
5.4.1. ZAKAŻENIA WYWOŁANE PRZEZ ALFAHERPESWIRUSY
W skali świata za najważniejsze czynniki wirusowego zapalenia mózgu uznawane są alfaherpeswirusy (HSV i VZV), a w przypadkach o zidentyfikowanej etiologii najczęściej wykrywany jest HSV-1 – średnio w 20% (2,9–60% w zależności od ośrodka prowadzącego