Japończyków, głównie na obszarach wysokiej podaży jodu [12–14]. Dowodem na predyspozycję płci żeńskiej jest częstsze występowanie przeciwciał a/TPO u kobiet w stosunku do mężczyzn, odpowiednio 13,9 i 2,8% [12]. Zaobserwowano, że kobiety z wywiadem ciążowym mają częściej podwyższone stężenie a/TPO w porównaniu z grupą kobiet, które nigdy nie były w ciąży [2]. W badaniu amerykańskim oceniającym stan zdrowia i odżywienia populacji – NHANES III (National Health and Nutrition Examination Survey) – częstość występowania przeciwciał a/TPO u zdrowych osób rasy białej oceniono na 12,3%, wśród ludności pochodzenia meksykańskiego na 10,1% i znacznie mniej wśród Amerykanów rasy czarnej – tylko 4,5% [15]. Podwyższone stężenie przeciwciał a/TPO we krwi obwodowej występuje prawie u 80% pacjentów z chorobą Hashimoto, a u ponad 60% chorych w tej grupie miana a/TPO są bardzo wysokie. U mniejszej liczby pacjentów (u około 50%) również stężenie przeciwciał a/Tg jest wyraźnie podwyższone [13]. Według badania NHANES III u 25% chorych z chorobą Hashimoto nie stwierdza się obecności przeciwciał a/TPO ani a/Tg [15].
W wieloośrodkowym badaniu (PolSenior), przeprowadzonym w latach 2007–2010 w Polsce wśród osób w wieku 65–90 lat, podwyższone stężenie a/TPO stwierdzono ogółem u 19% badanych. Częstość występowania dodatnich a/TPO była wyższa u kobiet niż u mężczyzn; dotyczyła odpowiednio 26,6 vs. 15,5% badanych [16]. Częstość niedoczynności zależy od podaży jodu i dotyczy na obszarze dostatecznej podaży jodu 350 przypadków na 100 000 kobiet na rok i 60 przypadków na 100 000 mężczyzn na rok, a na obszarze niedoboru jodu tylko 44 kobiet i 12 mężczyzn na 100 000 na rok [2]. Częstość subklinicznej niedoczynności tarczycy oceniana jest na 4–10% populacji, natomiast częstość występowania jawnej klinicznie niedoczynności szacuje się na 1–3% [2]. We wspomnianym badaniu PolSenior spośród 1542 osób, u których oznaczono stężenia a/TPO i TSH, stan eutyreozy stwierdzono u 72% badanych, u 20,6% zdiagnozowano niedoczynność tarczycy, a u 7,4% – nadczynność tarczycy [16]. Choroba Hashimoto może współistnieć z niedomogą innych gruczołów, w tym nadnerczy, gonad, przytarczyc, wysepek trzustkowych, a także może towarzyszyć innym schorzeniom autoimmunizacyjnym, takim jak zespół Sjögrena, miastenia, celiakia, niedokrwistość Addisona-Biermera, i chromosomalnym, takim jak zespoły: Downa, Klinefeltera, Turnera. Choroba Hashimoto jest czynnikiem ryzyka chłoniaka złośliwego i według części autorów także raka brodawkowatego tarczycy [2].
PATOGENEZA
W przewlekłym zapaleniu tarczycy typu Hashimoto dominują mechanizmy immunologiczne zależne od limfocytów T, prowadzące do uszkodzenia komórek tarczycy za pośrednictwem uwalnianych cytokin oraz śmierci komórek na drodze apoptozy [17]. Skutkuje to niedoczynnością tarczycy i zanikiem gruczołu. W procesie destrukcji komórek tarczycy biorą udział przede wszystkim wewnątrztarczycowe cytotoksyczne limfocyty T, wykazujące ekspresję CD8, oraz limfocyty B, wytwarzające przeciwciała przeciwtarczycowe. Przeciwciała są produkowane głównie przez limfocyty naciekające gruczoł tarczowy i tylko w niewielkim stopniu przez miejscowe węzły chłonne lub szpik kostny. Przeciwciała a/TPO stanowią heterogenną grupę, część z nich ma właściwości cytotoksyczne, część natomiast reaguje z peroksydazą tarczycową, hamując jej aktywność. Peroksydaza tarczycowa, umiejscowiona w szczycie cytoplazmy oraz w błonach komórkowych komórek pęcherzykowych tarczycy, odgrywa główną rolę w biosyntezie hormonów tarczycy poprzez katalizację organifikacji wewnątrztarczycowego jodu oraz jodowanie reszt tyrozylowych prekursorów hormonów tarczycy i ich sprzęganie. Upośledzona aktywność TPO jest najczęstszą przyczyną częściowego lub całkowitego zahamowania syntezy hormonów tarczycy, prowadzącego do niedoczynności tarczycy. Wykazano korelację pomiędzy stężeniem a/TPO a produkcją TNF-α (tumor necrosis factor α) i INF-γ (interferon γ). Ustalono, że przeciwciała mogą indukować wytwarzanie tych cytokin oraz IL-6 (interleukin 6). Drugim rodzajem przeciwciał charakterystycznych dla choroby Hashimoto są przeciwciała a/Tg. Ich rola w etiopatogenezie choroby nie jest tak oczywista jak w przypadku a/TPO, ponieważ tyreoglobulina nie jest białkiem błonowym. Warto podkreślić, że stężenia przeciwciał a/TPO i a/Tg nie wykazują korelacji ze stanem czynnościowym tarczycy ani nie są czynnikami prognostycznymi wystąpienia niedoczynności tarczycy w przebiegu choroby. Stężenie a/TPO ma natomiast wpływ na intensywność nacieków limfocytarnych w gruczole tarczowym i stopień uszkodzenia tego gruczołu. Ostatnim etapem rozwoju choroby jest destrukcja gruczołu tarczowego, będąca wynikiem nacieku cytotoksycznych limfocytów T produkujących przeciwciała limfocytów B oraz makrofagów. Destrukcja jest konsekwencją procesu apoptozy zachodzącego w tarczycy [18]. Cały proces jest najprawdopodobniej wyzwalany zależną od limfocytów Th1 produkcją cytokin – TNF-α, INF-γ i IL-12 (interleukin 12). Do wystąpienia choroby konieczne jest współdziałanie czynników genetycznych i środowiskowych. Znaczenie mają też czynniki epigenetyczne, w tym inaktywacja chromosomu X, a także mikrochimeryzm płodowy.
CZYNNIKI GENETYCZNE
Badania rodzin i bliźniąt dotkniętych chorobami autoimmunizacyjnymi dostarczyły wielu dowodów na obecność czynnika genetycznego w patogenezie choroby Hashimoto. Wykazano obecność przeciwciał przeciwtarczycowych u ponad 60% krewnych pierwszego stopnia. W przypadku choroby jednego z rodziców występowanie przeciwciał dotyczyło 28,9% dzieci płci żeńskiej i 16,7% płci męskiej, natomiast choroba u obydwojga rodziców skutkowała występowaniem ich w większym odsetku – u 42% dziewczynek i 33% chłopców. U zdrowych bliźniąt monozygotycznych od rodziców ze zdiagnozowaną chorobą Hashimoto obecność przeciwciał a/TPO i a/Tg wynosiła u potomstwa obu płci odpowiednio 53 i 47%, u heterozygotycznych – 22 i 13%, w porównaniu z 9 i 7% w zdrowej populacji. Badania bliźniąt wskazują na dominujący udział w rozwoju choroby czynnika genetycznego, ocenianego na około 70%, natomiast czynnika środowiskowego na 20–30% [22]. Identyfikacja genów biorących udział w rozwoju autoimmunizacyjnej choroby tarczycy AITD (autoimmune thyroid disease – AITD) obejmującej zarówno chorobę Hashimoto, jak i chorobę Gravesa-Basedowa, wskazuje na różne predyspozycje genetyczne w obydwu schorzeniach [19–20]. W etiopatogenezie choroby Hashimoto zasadniczy udział mają geny biorące udział w odpowiedzi immunologicznej:
● głównego kompleksu zgodności tkankowej HLA klasy II (human leucocyte antygen),
● antygen 4-cytotoksycznych limfocytów T, CTLA-4 (cytotoxic T lymfocyte-associated protein 4),
● cząsteczka CD40,
● białko fosfatazy tyrozynowej-22 PTPN 22 (protein tyrosine phosphatase, non receptor type 22) oraz geny specyficzne dla gruczołu tarczowego: Tg i TSHR.
Podkreśla się także możliwe wpływy polimorfizmów genów kodujących cytokiny IL2R (interleukin-2 receptor), FCRL3 (Fc receptor-like 3 gene) oraz immunoregulatorowe geny CD25 i FOX P3 (forkhead box P3) [21–26].
Ludzkie antygeny leukocytarne HLA są elementem głównego kompleksu zgodności tkankowej, inaczej MHC (major histocompatibility complex). Podzielono je na trzy klasy: I klasa zawiera geny HLA typu A, B, C, do II klasy należą geny HLA-DP, -DQ, -DR, natomiast w skład III klasy wchodzą m.in. geny białka szoku termicznego HSP 70 (heat shock protein), gen TNF-α (tumor necrosis factor α), geny kodujące składniki komplementu. W odróżnieniu od pewnego związku pomiędzy chorobą Gravesa-Basedowa a układem HLA, dane dotyczące alleli HLA w chorobie Hashimoto nie są do końca zgodne. W rasie kaukaskiej stwierdzono zwiększone ryzyko wystąpienia choroby Hashimoto w związku z obecnością HLA-DR3, -DR4, -DR5, -DQw7, natomiast HLA DR1, -DR7, -DR8 i -DR13 wykazują rolę protekcyjną. W innych populacjach zidentyfikowano odrębne allele HLA związane z chorobą Hashimoto: w populacji japońskiej -DRB4, -A2 i -DRw53, natomiast w chińskiej -DRw9. Obecność antygenów zgodności tkankowej HLA DR3 i HLA DR5 oraz polimorfizm genu kodującego białko CTLA-4 zwiększają podatność na zachorowanie. Wystąpienie zanikowej postaci choroby Hashimoto z atrofią tarczycy wykazuje szczególny związek