(tota cèl·lula prové d’una altra cèl·lula) és un principi bàsic, encunyat per Virchow, que regeix encara avui i que suposa l’establiment de les bases de l’anatomia patològica. Aquesta especialitat ha experimentat grans avanços des dels temps de Virchow. Actualment no es concep una estratègia terapèutica sense un diagnòstic histopatològic adequat, i l’anatomia patològica ja ha trencat els seus límits i ha passat, de forma lenta però progressiva, de ser una especialitat diagnòstica a tenir importants implicacions en la identificació de dianes terapèutiques, de manera que ja forma part de l’estratègia terapèutica.
IMPACTE DEL CÀNCER EN LA NOSTRA SOCIETAT
El càncer és avui, malgrat tots els avanços aconseguits, un dels problemes de salut més importants en la major part dels països occidentals per la seua freqüència i letalitat, el sofriment humà que provoca, els recursos sanitaris implicats en la seua assistència i els nombrosos interrogants oberts sobre la seua etiologia.
Les xifres són descoratjadores. Quasi 10 milions de persones moren de càncer cada any al món; una de cada tres dones i un de cada dos homes seran diagnosticats de càncer al llarg de la seua vida, i als països occidentals el càncer ja ha superat la malaltia cardiovascular com a causa més freqüent de mort.
Entre els 45 i els 65 anys, el càncer és responsable de més morts que les malalties cardiovasculars o els accidents de trànsit junts. Mentre que en les últimes tres dècades la mortalitat cardiovascular ha disminuït un 60%, la mortalitat per càncer s’ha mantingut estable.
Al llarg del segle xx s’ha observat en quasi tots els països un clar augment en la incidència del càncer, sobretot per la major longevitat de la població, ja que l’edat és un dels factors de risc més importants per a l’aparició del càncer. És evident que el patró de morbiditat i mortalitat de les societats occidentals ha canviat; hi contribueix en gran manera un control més exhaustiu de les infeccions i dels problemes derivats de la malnutrició. D’altra banda, les noves tecnologies aplicades al diagnòstic del càncer i el millor accés a l’atenció sanitària faciliten el diagnòstic de tumors que, en altres moments, haurien restat llarg temps ocults i potser mai no haurien pogut ser diagnosticats.
Tot i així, l’increment de la incidència del càncer no s’ha d’associar únicament a canvis en l’estructura d’edat de la població, a les noves tecnologies o als programes de cribratge, sinó a la influència d’altres factors. La vinculació del càncer amb factors ambientals és àmpliament acceptada, entenent com a tals factors els que afecten globalment poblacions, com la contaminació atmosfèrica i els carcinògens ocupacionals, i també els que es relacionen amb els hàbits de vida, com el consum de tabac, alcohol, el tipus de dieta o l’activitat física.
Aquests factors ambientals interaccionen amb la cèl·lula sana i hi indueixen modificacions en el material genètic. Per això, el coneixement dels mecanismes genètics i biològics de la cèl·lula tumoral constitueixen, com dèiem, el camí per a combatre aquesta malaltia.
BASES MOLECULARS DEL CÀNCER
La transformació maligna
Des que Watson i Crick van suggerir l’estructura de doble hèlix de l’ADN, la ingent inversió en recerca ha generat un gran coneixement sobre la biologia del càncer i la genètica molecular. Durant els últims anys, els avanços experimentats en el camp de la biologia molecular han permès identificar els mecanismes genètics i moleculars que causen la transformació cel·lular maligna i han obert les portes a la utilització de nous biomarcadors predictius i pronòstics, així com al tractament molecular del càncer.
Els èxits recents amb noves teràpies es basen en aquest coneixement acumulat al llarg de dècades de recerca bàsica en genètica, senyalització cel·lular i biologia cel·lular i molecular. En particular, hem après que la gènesi del càncer s’assembla al procés de mutació i selecció subjacent en la nostra pròpia evolució i que els senyals que estimulen o suprimeixen la proliferació, la mort cel·lular, la diferenciació i quiescència en les cèl·lules canceroses són similars als que trobem en cèl·lules normals durant el desenvolupament.
També hem après que l’alteració de les característiques que doten les cèl·lules d’un fenotip maligne és causada per mutacions en cèl·lules somàtiques dels anomenats oncogens, amb guany de funció, i dels gens supressors de tumor, amb pèrdua de funció inhibitòria.
Oncogèn és el gen alterat el producte del qual pot actuar de forma dominant per ajudar a fer que una cèl·lula es transforme en maligna. Els productes dels oncogens inclouen factors de transcripció, remodeladors de cromatina, factors de creixement, receptors de factors de creixement, molècules transductores de senyal i reguladors d’apoptosi.
Un gen supressor de tumor és el gen que evita la formació d’un càncer, i les mutacions que impliquen una pèrdua de la seua funció augmenten la susceptibilitat a càncer. Típicament estan involucrats en el manteniment de la integritat genòmica (reparació d’ADN, segregació cromosòmica) i en el control del cicle cel·lular. La mutació en gens supressors té com a conseqüència l’adquisició de l’anomenat fenotip mutador, que comporta una taxa de mutació més alta i doncs l’adquisició del repertori de mutacions necessari per a desencadenar un càncer. El paradigma de gen supressor és p53.
Una vegada que han aparegut les primeres mutacions, es facilita el desenvolupament de mutacions addicionals que possibilitaran el desenvolupament del tumor per mitjà d’un procés de múltiples passos, en una successió de canvis genètics que proporcionen un avantatge de creixement.
L’any 2000, Hanahan i Weinberg van suggerir que la immensa majoria de tumors, amb independència de les peculiaritats genètiques de cada tumor, sorgeixen de l’adquisició de sis alteracions fenotípiques de la fisiologia cel·lular que de forma col·lectiva dicten el creixement maligne: 1) proliferació cel·lular autònoma; 2) insensibilitat a senyals antiproliferatius; 3) evasió d’apoptosi (mort cel·lular programada); 4) inducció d’angiogènesi; 5) capacitat de divisió indefinida (immortalitat replicativa); 6) capacitat d’invasió i metàstasi. Perquè es produïsca un càncer han d’estar activades diverses d’aquestes alteracions, si bé l’ordre d’aparició i el nombre total varien en els diferents tipus de tumors.
Aquestes sis característiques continuen sent bàsiques, si bé s’han ampliat després del coneixement generat durant l’última dècada; s’hi ha incorporat, entre d’altres, la capacitat per a modificar el metabolisme energètic i l’evasió dels mecanismes immunitaris.
Proliferació cel·lular autònoma
Les cèl·lules normals requereixen senyals de creixement per a assolir un estat d’activitat proliferativa que permeta el manteniment de la seua població. Aquests senyals proliferatius se solen transmetre a l’interior de la cèl·lula mitjançant receptors transmembrana (p. ex., família de receptors del factor de creixement epidèrmic), als quals s’uneixen diversos factors de creixement (p. ex., el factor de creixement epidèrmic i el factor transformador de creixement alfa) en la superfície de la membrana cel·lular.
A diferència de les cèl·lules normals, les tumorals presenten una menor dependència dels estímuls exògens de creixement. Les estratègies moleculars que garanteixen aquesta autonomia proliferativa es basen, en general, en la producció autocrina dels seus propis factors de creixement, en alteracions dels receptors transmembrana o bé de les cascades senyalitzadores intracel·lulars que tradueixen el senyal proliferatiu en acció.
S’han descrit diversos mecanismes d’activació aberrant del receptor: sobreexpressió, amplificació del gen, mutacions activadores, sobreexpressió del lligand i/o pèrdua de mecanismes de retroalimentació negativa. Així mateix, en la major part dels tumors es detecten mutacions activadores en reguladors intracel·lulars essencials de les vies de senyalització dels receptors transmembrana com Ras o fostatidilinositol-3-cinasa (PI3K), o bé mutacions inactivadores de reguladors negatius com