ser dianes terapèutiques òptimes per al tractament dels tumors. La confirmació recent d’aquesta hipòtesi amb l’eficàcia dels tractaments dirigits contra receptors de la tirosina-cinasa ha revolucionat el tractament del càncer.
Entre els receptors de la tirosina-cinasa, els membres de la família del receptor del factor de creixement epidèrmic (EGFR), constituïda per 4 membres (EGFR o ErbB1, HER2 o ErbB2, ErbB3 i ErbB4), en són un bon exemple. Aquesta família de receptors té un alt grau d’homologia estructural i funcional. Cada receptor consta d’un domini extracel·lular causal de la unió al lligand i la dimerització, un domini transmembrana i un domini intracel·lular amb activitat tirosina-cinasa. Dels 4 membres, no es coneix lligand per a ErbB2, i un altre, ErbB3, no posseeix activitat tirosina-cinasa. Els receptors ErbB1, ErbB3 i ErbB4, després de la unió del lligand, dimeritzen preferentment amb ErbB2, un transactivador potent del senyal intracel·lular. La dimerització activa el domini cinasa intracitoplasmàtic i a continuació s’autofosforilen els múltiples residus de tirosina de la cua C-terminal de tots dos monòmers. Les tirosines fosforilades permeten l’ancoratge de proteïnes senyalitzadores (p. ex., Grb2 i/o Shc), que activen les tres vies principals de senyalització: la via Ras/Raf/MAPcinasa, la via Jak/Stat i la via PI3K/Akt, responsables de funcions tan essencials com la transcripció, la regulació del cicle cel·lular, el metabolisme, l’apoptosi, la motilitat cel·lular i la diferenciació.
Entre els membres de la família EGFR, ErbB1 i ErbB2 han estat àmpliament estudiats com a dianes terapèutiques. Les concentracions elevades d’ErbB2 es relacionen amb un pitjor pronòstic en el càncer de mama. ErbB1 intervé en el desenvolupament i la progressió de tumors de cap i coll, pulmó, pàncrees, bufeta i mama. Igualment, els tumors que sobreexpressen els dos receptors presenten un pitjor pronòstic que els que en sobreexpressen un de sol. Actualment es disposa de dues classes d’agents anti-EGFR que ofereixen diversos avantatges potencials de tractament: anticossos monoclonals dirigits contra el domini extracel·lular del receptor i molècules petites, inhibidores de forma competitiva del trifosfat d’adenosina del domini tirosina-cinasa intracitoplasmàtic del receptor. Finalment, s’estan desenvolupant inhibidors de les principals vies intracel·lulars de senyalització, amb resultats esperançadors.
La insensibilitat a senyals antiproliferatius
Tota cèl·lula normal respon a estímuls proliferatius, que la indueixen a la divisió, i antiproliferatius, encarregats de regular aquest procés evitant la mitosi incontrolada. La insensibilitat a senyals antiproliferatius és un dels signes característics de les cèl·lules tumorals, i com a conseqüència es produeix un clon cel·lular amb capacitat de dividir-se de forma incontrolada. El factor clau en aquesta decisió és la proteïna del retinoblastoma (pRb), que quan està hipofosforilada bloca la proliferació mitjançant el segrest i l’alteració funcional dels factors de transcripció E2F, responsables del control de l’expressió dels gens essencials per a la progressió de la fase G1 a la fase S.
La proteïna pRb s’hiperactiva en càncer i provoca que les cèl·lules siguen insensibles als senyals antiproliferatius que normalment bloquen la transició a la fase S. Les mutacions de p16 tindrien un efecte semblant. També té efecte antiproliferatiu TGFβ, factor soluble que evita la inactivació de pRb i doncs l’avanç de la fase G1. Una pèrdua d’expressió o funció de receptors de TGFβ o mutacions que eliminen l’expressió de molècules que transdueixen el senyal de TGFβ (factors SMAD), permeten la inactivació de pRb. Tanmateix, se sap que TGFβ té un paper dual en càncer, ja que actua com a supressor en les fases inicials dels tumors i com a agent protumoral en fases avançades. El segon mecanisme antiproliferatiu que les cèl·lules canceroses han de superar és l’escapada del programa de diferenciació, associat a un estat postmitòtic i irreversible. La sobreexpressió de Myc o la inactivació de la via APC/β-catenina són exemples d’escapada a aquesta diferenciació.
L’evasió d’apoptosi
La capacitat que una població cel·lular tumoral té d’expandir-se en nombre és determinada no solament per la taxa de proliferació cel·lular, sinó també per la taxa de mort cel·lular. L’adquisició de resistència a la mort cel·lular programada
o apoptosi representa una característica de la major part dels tumors.
Aquesta característica dóna als tumors la capacitat de créixer, fins i tot amb taxes de proliferació baixes. Els mecanismes fonamentals per a desactivar l’apoptosi inclouen la pèrdua de funció del supressor de tumor p53 i el guany de funció d’inhibidors d’apoptosi (Bcl-2). El mecanisme més freqüent d’evasió d’apoptosi és la inactivació funcional de p53, que es dóna en més del 50% dels càncers.
p53 detecta el dany de l’ADN, hipòxia, sobreactivació d’oncogens o altres anomalies. Les mutacions de p53 sovint deriven en una expressió anòmala d’una proteïna capaç d’interferir amb la funció de p53 nadiu, associada a una major estabilitat de p53 i la seua retenció al nucli de les cèl·lules. La pèrdua funcional de p53 elimina un sensor clau del dany de l’ADN i la cèl·lula pot continuar proliferant en presència d’aquestes anomalies, i doncs perpetuar i incrementar les lesions gèniques.
Inducció d’angiogènesi
L’angiogènesi és el mecanisme de creació de nous vasos sanguinis. Aquest procés té un paper fonamental en nombrosos processos fisiològics com la reparació del dany o la cicatrització. Les cèl·lules tumorals són capaces de pervertir aquest procés fisiològic aprofitant-lo en benefici propi. Així doncs, l’angiogènesi tumoral permet a les cèl·lules malignes rebre l’oxigen i els nutrients necessaris i desenvolupar tumors més enllà d’una determinada grandària.
Sense l’ajuda de l’angiogènesi tumoral, els tumors no podrien créixer més de 2 mm. Aquesta necessitat es veu assegurada mitjançant la producció, per les cèl·lules tumorals, de factors de creixement vascular que dirigeixen la formació de nous vasos sanguinis (angiogènesi). L’angiogènesi no solament permet el creixement tumoral primari, sinó que a més proporciona una via de migració tumoral per accedir a la circulació sistèmica i establir metàstasis a distància, tenint en compte també que els vasos sanguinis formats són vasos anòmals, fenestrats, que permeten la «fuga» de les cèl·lules tumorals. L’angiogènesi, tant fisiològica com patològica, és governada per una sèrie de factors proangiògens i antiangiògens. Entre d’altres, el factor de creixement de l’endoteli vascular (VEGF-A) és el més potent i específic dels mitògens de les cèl·lules endotelials i actua com un factor de supervivència cel·lular endotelial i com un factor clau en la mobilització dels precursors cel·lulars endotelials cap als neovasos naixents. El VEGF-A actua unint-se als receptors de la tirosina-cinasa VEGFR-1 (Flt-1) i VEGFR-2 (flk-1/KDR), que s’expressen de forma quasi exclusiva en les cèllules endotelials. El seu paper fisiològic més important és la promoció d’una angiogènesi correcta en resposta a la hipòxia.
El VEGF no sols té un paper en la vascularització i el creixement del tumor primari, sinó que a més intervé en els estadis inicials, durant l’establiment de nous focus metastàtics. L’ARN missatger de VEGF està sobreexpressat en la major part de tumors i tendeix a relacionar-se amb un mal pronòstic.
Algunes teories donen també a l’angiogènesi un paper protagonista en el curiós fenomen del «desvetlament» de la cèl·lula quiescent. Després de la gènesi del tumor primari, algunes cèl·lules són capaces de disseminar-se pel corrent sanguini i establir-se en diferents òrgans a distància, com els ganglis, la medulla òssia o les vísceres. Moltes vegades, però, aquestes cèl·lules no desenvolupen metàstasis macroscòpiques immediatament, sinó que resten en un estat latent o quiescent. Entren en un estat anomenat tumor dormancy. Aquest estat cel·lular «dorment» es pot mantenir durant anys o fins i tot dècades. Malgrat això, en alguns casos, després d’un temps indeterminat, aquesta cèl·lula es «desperta» i passa a ser una cèl·lula amb capacitat proliferativa i amb una elevada capacitat per a desenvolupar macrometàstasis.
En línia amb la teoria de seed and soil (la llavor i el terreny), enunciada pel metge britànic