inductors d’angiogènesi i un nombre semblant d’inhibidors endògens. Entre aquests, els principals senyals que inicien l’angiogènesi són el factor de creixement endotelial vascular (VEGF) i el factor de creixement fibroblàstic. El VEGF va ser identificat originàriament com un factor de permeabilitat vascular secretat per cèl·lules tumorals. Els VEGF fan el seu efecte a través de diversos receptors de membrana, entre d’altres, VEGFR-1 i VEGFR-2, presents en les cèl·lules endotelials; un tercer receptor, VEGFR-3, s’ha relacionat amb limfangiogènesi. La seua activació desencadena senyals de supervivència, mitogènesi, migració i diferenciació de les cèl·lules endotelials, permeabilitat vascular i mobilització de cèl·lules endotelials progenitores des de la medul·la òssia.
El desenvolupament d’anticossos capaços d’unir-se al lligand VEGF i evitar així l’activació dels receptors, ha permès demostrar que la seua administració en models animals és capaç d’inhibir el creixement tumoral.
Per tant, la via de VEGF ofereix una diana antiangiògena especialment atractiva, i el bevacizumab, un anticòs monoclonal antiimmunoglobulina G1 humanitzat que bloca la unió de les diferents isoformes de VEGF amb els receptors respectius, ha estat aprovat per al tractament del càncer colorectal, càncer d’ovari, càncer de mama i altres tumors.
Capacitat de divisió indefinida (immortalitat replicativa)
Al començament dels anys seixanta, el Dr. Leonard Hayflick va dur a terme un senzill experiment en què induïa cèl·lules embrionàries a dividir-se una vegada i una altra. El Dr. Hayflick va poder constatar que no hi havia cap cèl·lula capaç de dividir-se més de 40 a 60 vegades. A partir d’ací, les cèl·lules eren incapaces d’iniciar una nova mitosi. Aquest fenomen va rebre el nom de «límit de Hayflick».
El límit de Hayflick és una constatació que justifica les teories programades de l’envelliment. Entre aquestes hi ha la teoria telomèrica. Un telòmer és la porció final d’un cromosoma. El telòmer no és portador d’informació cromosòmica rellevant; de fet, té com a funció primordial aportar estabilitat cromosòmica. En cada divisió es dóna de forma fisiològica un petit escurçament del telòmer. Quan hi ha un escurçament telomèric important com a conseqüència de múltiples divisions, la cèl·lula arriba al «límit de Hayflick» i entra en estat senescent.
La telomerasa és un complex ribonucleoproteic format per un component ARN (hTER), una subunitat proteica amb activitat transcriptasa inversa (hTERT) i altres proteïnes associades. La telomerasa dirigeix la síntesi dels telòmers dels extrems cromosòmics utilitzant el component integral d’ARN com a plantilla; se sap que té un paper clau en el manteniment de la longitud del telòmer i en la senescència replicativa. Les cèl·lules humanes normals expressen valors baixos o indetectables d’activitat telomerasa, per això quan experimenten un cert nombre de divisions, entren en estat senescent com a conseqüència de l’escurçament telomèric.Tanmateix, amb les cèl·lules tumorals passa tot al contrari.
L’any 1951 moria a l’hospital Hopkins la ciutadana nord-americana Henrietta Lacks, com a conseqüència d’un carcinoma epidermoide de cèrvix. Moments abans de morir, el seu tumor en progressió, tractat prèviament amb radioteràpia, va ser biopsiat. Les cèl·lules del tumor de Henrietta Lacks van arribar al laboratori del Dr. George Otto Gey, que va començar a cultivar-les com a part d’una recerca. El descobriment del Dr. Gey va tenir un impacte irrepetible en la recerca futura, molt més gran del que mai hauria sospitat la Sra. Lacks: les seues cèl·lules no respectaven el límit de Hayflick, sinó que eren immortals. Aquestes cèl·lules han constituït una famosa línia cel·lular anomenada HeLa, l’acrònim del nom de la desgraciada senyora Henrietta Lacks. Entre les característiques d’aquesta línia hi havia la intensa activitat de la telomerasa en cada una de les divisions.
L’expressió ectòpica de la telomerasa incrementa el temps de vida de certes cèl·lules somàtiques humanes normals. La inhibició de la telomerasa, en canvi, limita el creixement de cèl·lules tumorals in vitro.Transcorregut un espai variable de temps, la inhibició de l’activitat de la telomerasa finalitza amb l’erosió dels telòmers i la posterior entrada en senescència o bé en mort cel·lular. L’activitat telomerasa s’ha detectat durant la progressió del càncer de mama i els valors d’ARN missatger d’hTERT es relacionen amb el pronòstic. Per tant, totes aquestes observacions ratifiquen el paper de la telomerasa en la capacitat proliferativa cel·lular necessària per a la immortalització i la carcinogènesi. Darrerament s’han proposat una sèrie d’estratègies amb l’objectiu d’inhibir la subunitat hTER o hTERT de la telomerasa, l’eficàcia de la qual s’haurà d’analitzar exhaustivament.
Capacitat d’invasió i metàstasi
La invasió tissular i metàstasi és la capacitat de les cèl·lules canceroses d’allunyar-se del tumor primari i colonitzar un nou teixit amb accés a nutrients i espai no limitants. Els processos d’invasió i metàstasi requereixen la pèrdua de molècules d’adhesió intercel·lular, invasió del microambient local, intravasació en el sistema circulatori i extravasació a teixits distants. Aquests fenòmens són poc freqüents, ja que la seua adquisició no confereix un avantatge a les cèl·lules tumorals en el creixement local i evita una expansió clonal dins del tumor primari. D’altra banda, la gran majoria de cèl·lules que es disseminen estan poc dotades per a sobreviure i proliferar en teixits aliens, per això la major part acaben per morir. D’aquesta manera, la capacitat de migrar i colonitzar altres teixits sorgeix per selecció darwiniana en un context poc favorable a les cèl·lules tumorals, procés que segueix en ordre cronològic una sèrie d’esdeveniments:
1) Adquisició de capacitat d’invasió i motilitat mitjançant el fenomen de la transició epiteli-mesènquima (EMT), un programa de transdiferenciació en què les cèl·lules epitelials perden les característiques epitelials i adquireixen atributs de cèl·lules mesenquimàtiques, fins i tot un augment de la capacitat de motilitat, invasió i resistència a l’apoptosi. El programa d’EMT és essencial per a la morfogènesi embrionària i resta latent en l’adult. Malgrat això, l’EMT pot ser reactivada en diferent grau en molts tumors mitjançant una inducció de factors de transcripció, com Snail, Twist o Slug, reprimint l’expressió de proteïnes epitelials, com E-cadherina o citoqueratines, i induint l’expressió de vimentina, N-cadherina, fibronectina, PDGF o metal·loproteïnases de matriu, pròpies de les cèl·lules mesenquimàtiques. La conseqüència d’aquests canvis és la pèrdua d’adhesió i l’adquisició de motilitat i invasió, que permet iniciar la cascada d’invasió i metàstasi. Sembla que l’EMT és reversible mitjançant una transició inversa mesenquimàtica-epitelial.
2) Intravasació i supervivència en la circulació.
3) Arrest i extravasació de les cèl·lules cap al parènquima del nou òrgan.
4) Creació de la micrometàstasi i les metàstasis clínicament manifestes.
En relació amb el fenomen de les metàstasis, hi ha dues qüestions fonamentals que centren el debat en recerca durant els últims anys. La primera està relacionada amb el tropisme de les metàstasis, potser influenciat per una predilecció d’alguns tumors per certs teixits i també per l’existència de factors mecànics i circulatoris del tumor primari. S’han descrit patrons de gens que afavoreixen la colonització de certs teixits i el creixement en aquests una vegada colonitzats. Però no totes les cèl·lules metastàtiques creixen i són capaces de provocar una lesió clínicament detectable. Aquest segon fenomen és l’altra qüestió que cal estudiar, que es coneix com a tumor dormancy, en què la malaltia micrometastàtica es manté inactiva i indetectable durant anys o dècades, i és responsable de les recidives de la malaltia anys o dècades després del tractament del tumor primari.
Capacitat de modificació del metabolisme energètic i evasió dels mecanismes immunitaris
L’any 2011, Hanahan i Weinberg van incorporar dos nous esdeveniments necessaris o afavoridors del creixement tumoral. D’una banda, la capacitat de les cèl·lules malignes de modificar o reprogramar