Methoden, um festzustellen, wann Baby-Fruchtfliegen einschliefen und aufwachten, und das bei kompletter Dunkelheit. Nachdem sie Tausende von Fruchtfliegen beobachtet hatten, fanden sie drei Arten von Mutanten: Fliegen, die früher oder später einschliefen und solche, die gar keinem Muster folgten.1 Sie stellten auch fest, dass die Nachkommen dieser Fruchtfliegen die anormalen inneren Rhythmen erbten oder beibehielten: Das war die genetische Komponente. Die gleiche Mutation verlagerte auch die Zeit, wann die Fruchtfliegen schlüpften, was den Rückschluss zuließ, dass Fruchtfliegen nur über eine einzige innere Uhr verfügen. Benzer und Konopka nannten das entsprechende Gen Periodengen, oder abgekürzt Per-Gen.
Wissenschaftliche Forschung lässt sich mit dem Lösen eines Kriminalfalls vergleichen. Aus den vorhandenen Hinweisen lässt sich das Profil eines Täters erstellen, aber es kann Monate oder gar Jahre dauern, bis man den Verdächtigen findet und ihm das Verbrechen nachweisen kann. In diesem Fall bedurfte es eines Zeitraums von 13 Jahren und der Arbeit zweier unabhängig voneinander operierender Forscherteams, um herauszufinden, wie das Per-Gen bei Fruchtfliegen tatsächlich aussieht. Und es gingen weitere Jahre ins Land, bis wir wussten, wie dieses Gen eine innere Uhr aufbaut.
Heute wissen wir, dass das Per-Gen in jeder Zelle Befehle gibt, ein Protein zu bilden, das sich langsam aufbaut und nach 24 Stunden zerfällt. Dies gilt für jedes Lebewesen: Es gibt drei Gene, die die innere Uhr von Schwimmschlamm steuern und mehr als ein Dutzend bei Menschen und Tieren. Und so funktioniert es: Nehmen wir einmal an, ein Protein sei ein in Ihrem Eisschrank produzierter Eiswürfel. Das Per-Gen ist die Eismaschine im Kühlschrank und kontrolliert die genaue Menge an Eiswürfeln, die hergestellt wird. Der Kühlschrank produziert immer nur einen Eiswürfel, lässt ihn in einen Behälter fallen und produziert dann den nächsten. Nach einer gewissen Zeit ist der Behälter schwer genug. Die Maschine schaltet sich ab und produziert kein weiteres Eis mehr. Auf die gleiche Weise schaltet sich das Per-Gen ab, sobald genügend Per-Protein hergestellt wurde.
Jeden Tag nehmen wir alle Eiswürfel aus dem Behälter und machen Smoothies für die ganze Familie. Dann stellen wir den Behälter wieder in den Kühlschrank und die Eismaschine beginnt erneut, Eiswürfel zu produzieren, bis der Behälter voll ist. Und da das „Per-Gen“ der Maschine sich nicht verändert, stellt sie jeden Tag die gleiche Menge an Eiswürfeln her. Die Zeit, die die Maschine für die Eiswürfel benötigt und wir für das Leeren des Behälters, ist immer gleich. Diesen Zeitraum kann man als einen Zyklus ansehen. Wenn dieser Zyklus einen Zeitraum von etwa 24 Stunden umfasst, wird er als zirkadiane Uhr betrachtet.
Wenn nun jeder Eiszubereiter jederzeit perfekt arbeiten würde, hätten wir alle jeden Tag identische Rhythmen. Das Problem liegt darin, dass die Art und Weise, wie Sie mit Ihrem Eisbereiter umgehen, seine Funktionsweise verändert. Wenn Sie jeden Tag nur wenige Eiswürfel entnehmen, nimmt der Prozess der Herstellung eines ganzen Behälters voller Eiswürfel einen geringeren Zeitraum in Anspruch. Wenn Sie den Behälter am Abend, während der Eisbereiter noch dabei ist, frische Eiswürfel herzustellen, erneut leeren, um einige Cocktails zu machen, bleiben der Maschine nicht mehr genügend Stunden, um den Eisbehälter bis zum Morgen wieder komplett zu füllen. Auf vergleichbare Weise unterbrechen Sie Ihre zirkadianen Rhythmen, wenn Sie bei hellem Licht wach bleiben oder bis mittags schlafen.
Ein weiteres Problem stellt sich ein, wenn Sie von Anfang an eine Maschine haben, die schlecht funktioniert, etwa in Form einer Mutation. Wenn das „Per-Gen“ der Eismaschine eine Mutation aufweist, stellt sie das Eis eventuell zu schnell oder zu langsam her. Es könnte auch sein, dass der Sensor, der der Maschine signalisiert, die Eisherstellung zu unterbrechen, defekt ist, sodass sie die Eisproduktion einstellt, obwohl der Behälter erst halb voll ist oder wenn er schon überquillt. Die Fehlfunktion der Maschine beeinflusst, wie lange sie benötigt, um eine Ladung Eiswürfel zu produzieren und den Behälter komplett zu füllen.
Jedes Organ hat eine eigene Uhr
Die Wissenschaft ging zunächst davon aus, dass es nur eine Uhr gab, die den gesamten Körper steuerte und im Gehirn saß – bis das Experiment eines Medizinstudenten diese Annahme über den Haufen warf. Jeff Plautz, der während der Promotion nur einige Jahrgänge über mir war, nahm Fruchtfliegen und fusionierte ihre Per-Gene mit einer im Dunklen leuchtenden Fluoreszenzmarkierung. Mit Zugang zu ausreichend Nahrung und Wasser leuchteten diese Fliegen grün und dimmten das Licht in einem 24-Stunden-Zyklus, auch wenn sie in einem komplett dunklen Raum gehalten wurden. Eines Tages räumte Plautz in seinem Labor auf. Er zerkleinerte einige lebende Fruchtfliegen und verwendete die einzelnen Teile – Flügel, Fühler, Beine, Hinterkörper usw. – für ein weiteres Experiment. Er hatte gehört, dass die Organe selbst nach dem Zerteilen einer Fliege noch einige Tage leben würden. Er flog für eine Woche nach Las Vegas in den Urlaub und als er zurück in sein abgedunkeltes Labor kam, stellte er fest, dass Fühler, Beine, Flügel und Hinterkörper, die komplett vom Kopf der Fliege getrennt worden waren, immer noch in einem perfekten Rhythmus glühten, genau wie eine vollständige Fliege es getan hatte. Die Organe mussten nicht mit dem Körper verbunden sein, um synchron in einem 24-Stunden-Rhythmus zu leuchten und sich abzudunkeln. Dieses Experiment belegte, dass jedes Organ eines Tieres seine eigene Uhr hat und dass diese Uhren nicht vom Gehirn gesteuert werden müssen, um zu funktionieren. Die Entdeckung von Plautz wurde von der Zeitschrift Science zu einer der zehn wichtigsten des Jahres 1997 gewählt.
Nehmen wir einmal an, der menschliche Körper sei ein Haus und jedes seiner Organe ein anderer Raum mit einer eigenen Uhr. Die Uhr im Schlafzimmer sagt Ihnen, wann Sie schlafen gehen und aufwachen sollen. Die Uhr in Ihrem Arbeitszimmer meldet, wann es Zeit ist zum Arbeiten, die Uhr in der Küche, wann Sie essen sollten, und die Uhr im Badezimmer, wann Sie …, nun, Sie wissen schon. Ich denke, Sie haben das Prinzip verstanden. Wir wissen heute, dass die Uhr in unserem Darm bestimmt, wann wir Hormone für Hunger oder Sattheit produzieren, Verdauungssaft zur Nahrungsverwertung bilden, Nahrung aufnehmen und das Darm-Mikrobiom anstoßen, um seinen Job zu erledigen und Abfallprodukte aus dem Dickdarm zu befördern. Die Uhr in der Bauchspeicheldrüse bestimmt, wann mehr Insulin produziert werden soll und wann die Produktion heruntergefahren wird. Auch die Uhren in den Muskeln, der Leber und dem Fettgewebe, das wir ansammeln, machen ihre Arbeit und sorgen für eine Feinabstimmung der Funktion des jeweiligen Organs.
Ich bin bei meinen Forschungen noch einen Schritt über die Uhrengene hinausgegangen und habe mich gefragt: Wie regulieren die Uhren den Schlafmesser im Gehirn im Vergleich zu beispielsweise der Steuerung des Stoffwechsels in der Leber? Während andere Forscher sich darauf konzentrierten, auf welche Weise sich Dutzende Uhrengene zu unterschiedlichen Tages- und Nachtzeiten im Gehirn oder der Leber an- und ausschalten, wollte ich den Bogen mit meinem Team weiter spannen und testen, welche der über 20 000 Gene in unserem Genom sich zu verschiedenen Zeiten in unterschiedlichen Organen ein- und ausschalten. Im Jahr 20022 starteten wir eine Studie und nutzten dafür die moderne Gentechnologie. Dank dieser Forschung, die immer noch läuft und die wir ständig verfeinern, entdeckten wir, dass sich in jedem Organ Tausende von Genen auf synchronisierte Weise zu verschiedenen Zeiten ein- und ausschalten.
Jedes Gen in unserem Genom hat einen zirkadianen Zyklus, wobei die einzelnen Gene unterschiedliche Zyklen haben und teilweise nur ein Organ betreffen. Das bedeutet, dass es in unserem Genom für jedes Gewebe einen verborgenen Zeitcode gibt. Obwohl jede einzelne Zelle unseres Körpers das gesamte Erbgut enthält, haben wir im Jahr 2002 bei unseren Untersuchungen herausgefunden, dass bis zu 20 Prozent der Gene zu verschiedenen Zeiten ein- oder ausgeschaltet werden können. Der Körper kann schließlich nicht alle biologischen Funktionen gleichzeitig ausführen. Noch interessanter ist, dass die 20 Prozent Gene, die für eine bestimmte Zeit im Gehirn ausgeschaltet werden, nicht die gleichen sind, die in der Leber, dem Herzen oder den Muskeln ausgeschaltet werden. Genaue Kenntnisse über die Aktivität der Gene und ihren Zeitcode machen deutlich, wie der zirkadiane Rhythmus die Zellfunktion optimiert.
Schauen wir uns also einmal an, welche Zellaktivitäten in zyklischer Weise erfolgen:
•Die Nährstoff- oder Energie-Bahnen – die Hunger- und Sättigungsbahnen der Zelle – sind zirkadian. Genau wie unser gesamter Körper hungrig ist, wenn die sofort verfügbare Energie zur Neige geht, und gesättigt, nachdem wir gegessen haben (und er nachts nicht allzu hungrig ist), verfügt