Walter wird Aufgrund seines zunehmenden Persönlichkeitswandels von der Schule suspendiert. Gustavo verstärkt seine Anstrengungen, Walter wieder für die Methamphetamin-Produktion zurückzugewinnen, indem er diesen und Jesse gegeneinander ausspielt. Jesse bietet seinem Lehrer 10% aller zukünftigen Profite für dessen Einverständnis, ihn nach Walters Verfahren produzieren zu lassen, was dieser jedoch ablehnt und Jesse sowie Saul mitteilt, er werde stattdessen selber für Gustavo tätig werden. Als neuer Assistent wird ihm dafür der Chemiker Gale Boetticher zur Seite gestellt, mit dem er in einem sogenannten Superlabor arbeitet, das sich getarnt unter einer Industriewäscherei befindet und in dem laut Gustavo mindestens 200 Pfund Methamphetamin pro Woche produziert werden sollen. Die Vereinbarung ist zunächst auf drei Monate beschränkt und soll Walter drei Millionen Dollar einbringen. Er zieht aus dem Familienhaus wieder aus und hinterlässt Skyler die unterschriebenen Scheidungspapiere.
Hank kommt Jesse auf die Spur und versucht dessen Wohnmobil aufzuspüren. Er bittet Walter um Hilfe, von dem er annimmt, dass Jesse ihn mit Marihuana versorgt hat. Aufgeschreckt und ohne Jesse informieren zu können, fährt Walter das mobile Drogenlabor auf einen Schrottplatz, wo es zerlegt werden soll. Jesse vermutet, Walter wolle ihn hintergehen und folgt ihm wütend, nicht ahnend, dass er von Hank beschattet wird und diesen so zum Wohnmobil führt. Indem er Hank glauben lässt, Marie hätte einen Unfall gehabt, gelingt es Walter, Hank vom Schrottplatz wegzulocken. Während dieser zum Krankenhaus eilt, landet das Wohnmobil in der Schrottpresse.
Als Hank begreift, dass er getäuscht worden ist, fährt er zu Jesse und schlägt diesen krankenhausreif, wofür er vom Dienst suspendiert wird. Unterdessen beharren Tucos Cousins gegenüber Gustavo darauf, Walter töten zu dürfen. Sie erhalten stattdessen seine Erlaubnis, den für Tucos Tod direkt verantwortlichen Hank zu töten.
Im Krankenhaus kündigt Jesse seinen Besuchern Walter und Saul an, nach seiner Entlassung weiter Methamphetamin herzustellen. Er droht, im Falle einer Verhaftung die Identität von „Heisenberg“ preiszugeben um sich seine eigene Freiheit zu erkaufen. Walter wird dadurch beunruhigt und täuscht Gus vor, dass die Zusammenarbeit mit Gale nicht funktioniere, um Jesse als seinen neuen Assistenten durchzusetzen, wofür dieser die Hälfte von Walters Anteil erhält.
Tucos Cousins lauern Hank auf, doch dieser kann die beiden überwinden, weil er in letzter Minute durch einen verschleierten Telefonanruf von Gustavo gewarnt wurde. Er tötet den einen und verletzt den anderen schwer, wird selbst aber von mehreren Kugeln getroffen, wodurch er anschließend gelähmt ist. Weil seine Versicherung die Kosten einer erfolgversprechenden Therapie nicht übernimmt, erklärt sich Skyler im Namen Walters bereit, die Rechnungen zu bezahlen. Um die Herkunft des Geldes zu plausibilisieren, behauptet sie, Walter habe es durch Kartenzählen beim Black Jack gewonnen, und sein Doppelleben als Glücksspieler sei auch der Grund für ihre Trennung von ihm gewesen.
Der überlebende Cousin wird im Krankenhaus auf Befehl von Gustavo getötet, während dieser die anwesende Polizei ablenkt. Gustavos Telefonat mit seiner Kontaktperson in Mexiko, in dem diese ihn bedroht, endet damit, dass Gustavo zufrieden zur Kenntnis nimmt, wie sein Gesprächspartner am anderen Ende der Leitung auf seinem eigenen Anwesen von mexikanischen Bundespolizisten erschossen wird.
Walter erkennt nun, dass Gustavo durch seine Warnung nicht nur ihn schützen wollte, sondern sich auch des Kartells entledigen konnte, auf dessen Lieferungen er dank des Superlabors nicht mehr angewiesen ist. Er lässt Gustavo wissen, dass er dessen Ambitionen durchschaut habe, den Drogenmarkt im Südwesten der USA zu beherrschen. Die beiden vereinbaren, dass Walter ein ganzes Jahr für Gustavo arbeitet, dafür 15 Millionen Dollar bekommt und gleichzeitig für die Sicherheit von Walters Familie gesorgt wird.
Jesse ist unzufrieden über das Arrangement mit Gustavo, da dessen Anteil am Profit um ein Vielfaches höher ist als der eigene. Er macht im Labor absichtlich falsche Angaben, um Methamphetamin abzweigen und auf eigene Faust verkaufen zu können, was Walter nach einiger Zeit auffällt. Dieser kauft auf Anraten seiner Frau Skyler die Autowaschanlage, in der er jahrelang gearbeitet hat, um über sie sein Geld zu waschen. Sie bietet ihm an, selbst in die Firma einzusteigen und die Bücher zu „frisieren“. Der depressive Hank will das Krankenhaus nicht verlassen, lässt sich jedoch von Marie überzeugen.
Bei einem Treffen in seiner Drogen-Selbsthilfegruppe lernt Jesse Andrea kennen. Es stellt sich heraus, dass ihr jüngerer Bruder Tomas der Junge ist, der im Auftrag zweier Dealer Jesses Freund Combo getötet hat. Jesse kündigt Walter an, die beiden für Gustavo arbeitenden Dealer töten zu wollen, was er trotz eines mit Gustavo erzwungenen Abkommens auch angeht, in die Tat umzusetzen, nachdem auch Tomas erschossen wird. Um Jesse vor Gustavos Zorn zu schützen, taucht unerwartet Walter auf, überfährt die Dealer mit seinem Auto und erschießt den Überlebenden kaltblütig.
Ihm gelingt es anschließend, mit Gustavo eine Vereinbarung aushandeln, die seine und Jesses Sicherheit gewährleistet, wobei er fortan unter ständiger Beobachtung steht und zudem wieder Gale als Assistenten im Labor zugewiesen bekommt. Walter erkennt, dass er beseitigt und durch Gale ersetzt werden soll, sobald dieser genügend Kenntnisse über die Herstellung des blauen Methamphetamins gesammelt haben wird. Der untergetauchte Jesse rät Walter, sich der DEA zu stellen und als Kronzeuge gegen Gustavo zu fungieren, um für sich und seine Familie Zeugenschutz zu erhalten. Walter lehnt ab und schlägt stattdessen vor, mit Jesses Hilfe Gale eigenhändig zu ermorden, was ihn für Gus weiterhin unentbehrlich machen würde.
Bevor Walter dies in die Tat umsetzen kann, holen Gus’ Handlanger Mike und Victor ihn jedoch unter einem Vorwand in die Wäscherei. Um sein Leben freizukaufen, bietet Walter an, Jesse telefonisch aus seinem Versteck zu locken. Als Mike dieses Telefonat genehmigt, beauftragt Walter Jesse jedoch mit der sofortigen Tötung Gales, um durch seine erneuerte Unentbehrlichkeit vorläufig sein Überleben zu sichern. Jesse erscheint kurz darauf zu Hause bei Gale, richtet die Waffe auf ihn und feuert einen Schuss ab.
Staffel 4
Jesse tötet Gale in seiner Wohnung durch einen Kopfschuss. Unmittelbar nach der Tat greift Victor Jesse auf und bringt ihn ins Labor, wo Walter bereits festgehalten wird. Gus tötet daraufhin vor den Augen der beiden Victor, der am Tatort gesehen wurde. Jesse ist von den Ereignissen traumatisiert und versucht, sich durch Drogen und Partys in seinem Haus abzulenken. Aus Angst, das nächste Opfer von Gus zu werden, erwägt Walter, diesem zuvorzukommen und ihn zu töten, wozu er einen Revolver mit abgefeilter Seriennummer kauft, erhält dazu aber zunächst keine Gelegenheit.
Als Hank, der aufgrund seiner Verletzung inaktiv ist und derzeit eine Physiotherapie macht, nähere Informationen zum Mord an Gale erhält, nimmt er seine Nachforschungen außerhalb der DEA auf eigene Faust wieder auf und findet Spuren, die ihn bis zu Gus führen. Walter hilft Hank daraufhin bei seinen Ermittlungen, um den Verdacht zu zerstreuen, dass Gus der gesuchte Drogenboss ist. Walter und Skyler kaufen mit Hilfe von Saul die Autowaschanlage, um dort Geldwäsche betreiben zu können. Um ihrer Verwandtschaft den Kauf der Waschanlage zu erklären, geben sie vor, dass Walter der Spielsucht anheimgefallen sei, wobei er ein System für Black Jack entwickelt und damit viel Geld gewonnen habe. Mike setzt währenddessen (auf Anweisung von Gus) vermehrt Jesse ein, um ihn wieder auf die Beine zu bringen. Dadurch kehrt Jesse allmählich zu einem geregelten Leben zurück, entfremdet sich aber auch zusehends von Walter. Walter bittet Jesse darum, Gus zu töten, da dieser nun öfter Kontakt zu Gus hat. Jesse bieten sich dafür jedoch keine passenden Möglichkeiten.
Als das mexikanische Kartell Gus bedroht, soll Jesse in einem Labor des Kartells in Mexiko Methamphetamin herstellen und den Chemikern Walters Vorgehensweise beibringen. Gus kann jedoch Don Eladio und einen Großteil der Kartellangehörigen mit einem Schlag vergiften und zusammen mit Mike und Jesse fliehen. Die Zerschlagung des Kartells ist somit eine späte Vergeltung für die Ermordung seines Kompagnons Max in den 1990er Jahren.
Da Gus gesehen hat, dass Jesse in der Lage ist, eigenständig Methamphetamin zu kochen, deutet er an, dass Jesse eigentlich das Labor ohne Walter übernehmen könnte. Jesse möchte das jedoch nicht, weil dies mit Sicherheit Walters Tod zur Folge hätte. Währenddessen scheint Hank zu erkennen, dass das Hauptversorgungszentrum