sus enseñanzas y colaboración) y, a lo largo de sus páginas, destaca los principios fundamentales del “arte de la oncología”. Privilegia un enfoque conceptual, para ser accesible a todo integrante del equipo de salud que deba acompañar a un paciente con cáncer y su familia, independiente del nivel de complejidad de su atención, o del momento de la enfermedad.
La mayoría de los profesionales de la salud, no necesariamente especialistas, se encontrarán día a día con personas diagnosticadas con cáncer, y con sus historias. Habiendo leído este libro, espero que tengan más oportunidad de comprender lo “médico”, y, entonces, puedan vislumbrar la labor verdaderamente importante: hacer lo posible para aliviar esa carga.
1. BIOLOGÍA DEL CÁNCER APLICADA A LA CLÍNICA
CÉSAR SÁNCHEZ Y JOSÉ PEÑA
Conceptos clave
El cáncer es un conjunto heterogéneo de enfermedades que tienen en común un trastorno en la diferenciación y proliferación de las células neoplásicas. Se considera una enfermedad genética (pero habitualmente no hereditaria), pues cambios genéticos y/o epigenéticos hacen posible el desarrollo y progresión de la enfermedad.
Existen cambios genéticos “Drivers” y “Passengers”. Los primeros otorgan una ventaja selectiva para las células tumorales y puede ser útil en clínica bloquearlos con terapia dirigida. Existe una amplia variación en la cantidad de mutaciones presentes en los distintos tumores.
Los oncogenes y genes supresores de tumores se encuentran normalmente en el genoma, y pueden ser relevantes para el desarrollo del cáncer; los primeros mediante su activación, producto de algún cambio genético (ej. Ras), y los segundos, por el contrario, al disminuir su actividad (ej. tp53).
Carcinógenos son factores químicos, físicos o biológicos que causan o aumentan la incidencia de cáncer. La mayoría daña el material genético o sus proteínas asociadas. Carcinogénesis es el proceso mediante el cual una célula normal se transforma en neoplásica, producto de cambios genéticos acumulativos. Existen tres modelos de carcinogénesis importantes: Vogelstein, Knudson y Cancerización de campo.
Existen ocho “hitos” o “Hallmarks” en la progresión del cáncer: mantención de señalización proliferativa, evasión de supresores del crecimiento, resistencia a la muerte celular, adquisición de inmortalidad replicativa, inducción de angiogénesis, activación de la capacidad de invasión y metástasis, reprogramación del metabolismo energético y evasión de la destrucción inmune. La adquisición de ellos se ve facilitada por la inestabilidad genómica y la inflamación crónica.
Los tumores malignos son tejidos complejos, compuestos por múltiples tipos celulares organizados, y no una masa homogénea de células desdiferenciadas y proliferantes. Además de las células cancerosas propiamente tal, son importantes otros tipos celulares que forman parte del microambiente tumoral: células endoteliales, pericitos y células del sistema inmune. Este hecho contribuye a la heterogeneidad de los tumores, que a su vez dice relación con la resistencia al tratamiento.
El cáncer se comporta como una enfermedad sistémica, sobre todo cuando está avanzado. Y son las metástasis las que determinan el fallecimiento del paciente oncológico en la mayoría de los casos. Dentro de ese mismo punto, hasta ahora la comprensión del rol del contexto, vale decir del microambiente en los sitios de metástasis, es relativamente pobre, al comparar con el de las células neoplásicas propiamente tal.
¿Qué es el cáncer?
El cáncer es un conjunto muy heterogéneo de enfermedades: existen más de cien tipos y, en general, se nombran de acuerdo a la célula que los origina. En adultos, el 90% de los tumores malignos son derivados de epitelios y se les llama carcinomas; cuando se originan en una glándula se llaman “adenocarcinomas” (ej. de pulmón, mama, próstata, estómago, colon, vesícula, etc.). Otros tipos importantes de neoplasias epiteliales son los carcinomas “escamosos” (ej. de esófago, laringe, pulmón, cavidad oral, etc.). Asimismo, existen otras histologías epiteliales, como células claras (típicamente de origen renal), uroteliales, hepatocelulares, neuroendocrinos y germinales, entre otros. Los melanomas, que derivan de los melanocitos, en su mayoría cutáneos, forman un grupo aparte. Los sarcomas son cánceres raros que, en conjunto, representan la minoría de los casos (1%), y derivan de células provenientes del mesénquima (ej. tejido conectivo, cartílago, hueso, etc.). Finalmente, otro gran grupo es el de las neoplasias del tejido hematopoyético o cánceres hematológicos (leucemias, linfomas, mieloma múltiple).
Todos los cánceres o tumores malignos tienen en común un trastorno en la diferenciación y una proliferación relativamente descontrolada por parte de las células neoplásicas, que adquieren la capacidad de invadir más allá de los límites normales de su tejido y, eventualmente, dar metástasis a distancia.
Cáncer, una enfermedad genética
El cáncer se considera una enfermedad genética, pues son cambios en la actividad de ciertos genes los que hacen posible el desarrollo y la progresión de la enfermedad. Estos cambios o mutaciones son en su gran mayoría somáticos, no germinales (o sea ocurren en el sitio que se está transformando en cáncer y no son heredados de padres a hijos), y son resultado de complejas interacciones. Dentro de los citados cambios a nivel del material genético se cuentan sustituciones de bases nitrogenadas, inserciones o deleciones de segmentos de ADN, rearreglos y aumento del número de copias (ej. amplificación génica), etc. Asimismo, las células cancerosas pueden adquirir material genético exógeno, tras la infección por algunos virus, como el del papiloma humano. Finalmente, también pueden contribuir los cambios epigenéticos, que alteran la estructura de la cromatina y la expresión de los genes sin cambiar directamente el ADN.
Todos estos cambios están sujetos a un proceso análogo al descrito por Darwin para la evolución de las especies: la variación genética que adquieren las células individuales es azarosa, pero la selección natural actúa sobre la diversidad fenotípica resultante. Así, se verán favorecidas las células cuyas alteraciones genéticas les permitan proliferar o, más importante, sobrevivir más efectivamente que sus vecinas. Este concepto es muy relevante tanto para la progresión del cáncer como para el desarrollo de resistencia a sus tratamientos: por ejemplo, las células que adquieran cierta ventaja selectiva para sobrevivir en un tejido extraño (ej. hueso, hígado, etc.) van a tener más posibilidad de generar metástasis a dichos sitios. En la misma línea, si los cambios genéticos permiten resistir la acción de un tratamiento, las células que los tengan se verán favorecidas al aplicarse dicho tratamiento.
Mutaciones “Drivers” y “Passengers”
De lo anterior se desprende que no todos los cambios genéticos tienen la misma importancia en la progresión del cáncer. Efectivamente, podemos dividirlos en dos grandes grupos: “Drivers” y “Passengers”. Los primeros confieren una ventaja de crecimiento o supervivencia y son seleccionados durante la evolución del cáncer; el resto son solo “Passengers” y no están implicados causalmente en la enfermedad. Es relevante que esta clasificación depende de cada tumor, no de los genes particulares, y puede evolucionar en el tiempo. La condición de “Driver” puede determinarse mediante estudios preclínicos (ej. análisis estadístico, identificación de mutaciones recurrentes, etc.), pero también puede inferirse en la clínica, ya que ciertas alteraciones “Driver” pueden ser tratadas dirigidamente. Por ejemplo, las mutaciones activantes de la Serino-treonina kinasa de BRAF (V600E la más frecuente), que es parte de la vía de señalización de las MAP-Kinasas, se encuentran en alrededor de 50% de los pacientes con melanoma cutáneo avanzado y clínicamente se consideran “Drivers” en esa enfermedad: al bloquear esta vía con inhibidores de BRAF se logra controlar la enfermedad tumoral en un alto porcentaje de los casos. No obstante, no se obtienen los mismos resultados en pacientes con cánceres colorrectales, con la misma mutación y