esa vía. Teniendo esto en cuenta, es altamente probable que la mayoría de los cánceres tengan más de un “Driver” y que su número pueda ir variando en el tiempo, tanto por la evolución natural de la enfermedad como por los tratamientos que se aplican. Llevando este concepto a la progresión metastásica, algunas mutaciones pueden ser “Drivers” en ciertos sitios metastásicos y no en otros; por ejemplo, si permiten sobrevivir en el microambiente de la médula ósea, pero no del cerebro, van a prosperar en metástasis óseas, pero no en el parénquima cerebral.
Es destacable que hay una amplia variación en la cantidad de mutaciones presentes en los distintos tumores. En términos generales, los cánceres hematológicos y los pediátricos, en conjunto considerados como más curables que los tumores sólidos del adulto, muestran “cargas mutacionales” más bajas al comparar con estos últimos. Dentro de los tumores con más mutaciones están los que tienen “inestabilidad microsatélite” (de distintos orígenes pero típicamente colorrectales), el cáncer pulmonar y el melanoma. En los primeros la inestabilidad microsatélite, que es un marcador de un defecto en la reparación del ADN, explicaría el fenómeno; en los dos últimos sería por el daño al ADN, producto del tabaquismo en cáncer pulmonar, y por la luz ultravioleta en el melanoma.
Oncogenes y genes supresores de tumores
Los genes implicados en el desarrollo del cáncer fueron tradicionalmente clasificados en dos grandes grupos; todos ellos se encuentran normalmente presentes en el genoma:
a. Oncogenes: El aumento de su función, muchas veces enzimática –dentro de vías de señalización intracelulares– contribuye al desarrollo de cáncer. Se requiere un evento genético para activarlos. Dentro de los más frecuentemente demostrados como activos en los tumores malignos están “Ras” y “PI3K”, ambos segundos mensajeros de varias vías responsables de diversas actividades celulares (ej. proliferación, diferenciación, etc.).
b. Genes supresores de tumores: Deben inactivarse para contribuir al desarrollo de cáncer. Se requieren dos eventos genéticos para que se manifieste la deficiencia de su función, y con ello la predisposición a cáncer. Tienen que ver, entre otras, con el control de la progresión en el ciclo celular, la supresión del crecimiento celular, la mantención de la inhibición por contacto (todos estos agrupados como “Gatekeepers” o “Porteros”) y la reparación del ADN (“Caretakers” o “Vigilantes”). Como ejemplos están tp53 y Retinoblastoma, ambos muy importantes para la regulación del ciclo celular, el primero en relación a señales intracelulares (ej. indemnidad del material genético), y el segundo como integrador de las señales externas que regulan la replicación de la célula (ej. factores de crecimiento). Muchos de los síndromes genéticos de predisposición a cáncer se explican por deficiencia hereditaria de algún gen supresor de tumores; por ejemplo, los pacientes con deficiencia hereditaria de tp53 padecen el síndrome de Li-Fraumeni, que los predispone a tener osteosarcoma, cáncer de mama, leucemia y tumores cerebrales, entre otros.
Carcinógenos
Carcinógeno es un factor químico, físico o biológico que causa o aumenta la incidencia de cáncer. Su efecto suele ser dosis dependiente y pueden potenciarse entre sí. En su mayoría dañan el material genético o sus proteínas asociadas.
Los carcinógenos químicos pueden dividirse en dos grupos: de acción directa e indirecta, según si necesitan o no ser metabolizados antes de dañar el material genético. Lo hacen preferentemente mediante la producción de especies reactivas (ej. radicales libres) que dañan el ADN, ARN o proteínas celulares. Muchos tienen que ver con factores de riesgo de cáncer modificables, como el tabaquismo, el consumo de alcohol y la alimentación con ciertos elementos nocivos (ej. aflatoxina, nitrosaminas, etc.).
La radiación ionizante es el principal carcinógeno físico. Puede recibirse producto de estudios de imágenes que utilizan radiación ionizante, o también como tratamiento (Radioterapia, ver capítulo 3), entre otros. Los tipos de cánceres inducidos dependen principalmente de la dosis de radiación recibida, el sitio y la edad de la exposición; los tiempos de latencia entre la exposición y el desarrollo de cáncer pueden ser muy largos. También la radiación ultravioleta es carcinógena; está compuesta por rayos de menos energía que no penetran profundamente, pero es capaz de inducir cáncer a la piel. Finalmente, se consideran carcinógenos biológicos algunos patógenos. Un grupo importante es el de los virus oncogénicos. Cuatro virus de ADN han sido implicados en el desarrollo de cáncer: virus papiloma humano, virus de Epstein-Barr, virus de la Hepatitis B y virus Herpes 8. El virus tipo 1 de la Leucemia de células T del humano (HTLV-1) es un retrovirus, vale decir cuyo material genético es ARN, que también puede inducir cáncer. El Helicobacter pylori es una bacteria, destacable por ser reconocidamente carcinógena; es capaz de inducir cáncer gástrico mediante diversos mecanismos (inflamación crónica, cambios epigenéticos y producción de ciertas proteínas).
Modelos de carcinogénesis
Carcinogénesis es el proceso mediante el cual una célula normal se transforma en neoplásica. Esta transformación implica, como ya se explicó, una serie de cambios genéticos acumulativos; este proceso está particularmente bien descrito en cáncer colorrectal, en lo que se conoce como modelo de carcinogénesis de Vogelstein. Dentro de las primeras mutaciones en ocurrir están las del gen APC, que son seguidas, dentro de la transformación neoplásica, por mutaciones de otros genes, como KRAS, y luego, más adelante, de genes como PIK3CA, SMAD4 y tp53, con lo que eventualmente se genera el tumor maligno, tras etapas previas de adenoma con displasia cada vez más marcada. Este proceso tarda años en ocurrir, y la presencia de alteraciones anatómicas visibles en las etapas preinvasoras (pólipos, que histológicamente son los adenomas) dan pie para las estrategias de diagnóstico precoz del cáncer colorrectal.
Otro modelo de carcinogénesis es el de Knudson, también llamado hipótesis de dos hits. Este surgió tras la observación de ciertos síndromes de predisposición a cáncer que parecían ser heredados en forma autosómica dominante, con una alta penetrancia, como por ejemplo ocurre con el Retinoblastoma, un tumor ocular raro de la infancia. Se postuló, acertadamente, que la predisposición a cáncer era consecuencia de una mutación germinal, heterocigota, de un gen supresor de tumores. Al ocurrir un segundo “hit” o evento genético que inactive el alelo remanente (funcionante), se desarrolla el tumor. Este modelo se aplica a diversos cánceres en los cuales un gen supresor de tumores pierde su función, como ocurre en el cáncer de mama producto de la disfunción de los genes BRCA1 o BRCA2, ambos relacionados con la reparación del ADN.
Un tercer modelo es la cancerización de campo (“Field Cancerization”), que se materializó en base a observaciones hechas en pacientes con cánceres escamosos de cabeza y cuello (ej. cavidad oral, amígdala, laringe, etc.). En ellos, los tumores están rodeados de epitelio en apariencia normal, pero que contiene cambios genéticos precursores de cáncer e incluso puede ser histológicamente displástico. Se habla de un “campo” preneoplásico. Esto ocurre porque algunos de los carcinógenos que predisponen a este cáncer (ej. tabaquismo, alcohol) dañan difusamente el epitelio. Clínicamente este modelo cobra relevancia por la posibilidad de compromiso microscópico de los márgenes quirúrgicos en pacientes sometidos a cirugía como tratamiento local, y asimismo por la alta tasa de recurrencias locales y segundas neoplasias que presentan estos pacientes, a veces no en cabeza y cuello propiamente tal sino en otros órganos contiguos, pero sujetos a la misma patogenia (ej. pulmón, esófago).
FIGURA 1-1 • HITOS DE LA PROGRESIÓN DEL CÁNCER Y SUS MECANISMOS FACILITADORES.
Mecanismos de progresión del cáncer: Hitos o “Hallmarks” (FIGURA 1-1)
Los “Hitos” (“Hallmarks”) de la progresión del cáncer son capacidades biológicas adquiridas por las células cancerosas durante el desarrollo de los tumores malignos. Sirven como un modelo para comprender la progresión de la enfermedad, pero asimismo algunas de sus terapias, sobre todo sistémicas:
a.