bien en algunos casos puede observarse un crecimiento relativamente “clonal” de las células cancerosas (ej. algunas neoplasias hematológicas), los tumores malignos son tejidos complejos y no una masa homogénea de células desdiferenciadas y proliferantes: hoy en día se piensa que su complejidad se aproxima o puede incluso superar la de los tejidos normales. Están compuestos por múltiples tipos celulares, que interactúan entre ellos en el denominado microambiente tumoral. Además de las células cancerosas propiamente tal, que inician y determinan la progresión de la enfermedad, destacan otras células que también facilitan la progresión: células endoteliales, pericitos (una célula de sostén especializada, relacionada en su función con los vasos sanguíneos), células inflamatorias o del sistema inmune, fibroblastos y miofibroblastos asociados a cáncer. En conjunto, estas células, que forman el estroma tumoral, son reclutadas tanto de tejidos circundantes como a distancia (ej. médula ósea). Hasta ahora, se han visto contribuciones funcionales de ellas en siete de los ocho hitos de la progresión del cáncer (todos exceptuando la Inmortalidad replicativa). Como es esperable, la composición de este estroma tumoral es muy variable entre los distintos cánceres y contribuye a la heterogeneidad que se observa en ellos del punto de vista biológico (Apartado siguiente).
FIGURA 1-3 • EL MICROAMBIENTE TUMORAL, UN TEJIDO COMPLEJO, COMPUESTO POR MÚLTIPLES TIPOS CELULARES Y NO UNA MASA HOMOGÉNEA DE CÉLULAS CANCEROSAS PROLIFERANTES.
Heterogeneidad tumoral y células madre tumorales
Además de la heterogeneidad del estroma de los tumores malignos, las células cancerosas no son homogéneas. Tradicionalmente esto se infería por la inestabilidad genómica propia de la patogenia de la enfermedad y las variaciones en el aspecto histológico del cáncer, que hacían suponer que la enfermedad, a pesar de surgir de un mismo órgano (ej. mama) no era exactamente “la misma” en todos los pacientes. También se aceptaba para pacientes con cáncer avanzado, múltiples metástasis y/o tratamientos repetidos, que se suponía habrían ido seleccionando distintos clones de células tumorales a lo largo del tiempo.
Sin embargo, hoy en día se reconoce una nueva dimensión de la heterogeneidad intratumoral, gracias al descubrimiento de las células madre tumorales; ellas tienen una capacidad aumentada para formar nuevos tumores al comparar con el resto de las células cancerosas (ej. al ser implantadas experimentalmente en ratones inmunodeficientes). Estas células, habitualmente raras dentro de la población de células neoplásicas, tienen algunas características moleculares similares a células madre de tejidos normales (ej. médula ósea), serían más resistentes a las terapias convencionales (ej. quimioterapia citotóxica) que sus descendientes, y podrían explicar las recurrencias tardías de ciertos tumores, al ser capaces de adoptar por largo tiempo estados de latencia. Fueron descritas inicialmente en neoplasias del tejido hematopoyético, pero últimamente han sido reconocidas en tumores sólidos (ej. mama). Las implicancias terapéuticas de este concepto aún están en investigación, pero se acepta que contribuyen a la resistencia del cáncer a los tratamientos.
Un paso atrás: manifestaciones sistémicas del cáncer
Si bien hemos descrito los orígenes y la progresión del cáncer a nivel celular, probablemente no existen funciones corporales que no se vean afectadas por el cáncer, que se comporta como una enfermedad sistémica, sobre todo cuando está avanzado. Las células tumorales reemplazan parénquimas normales, y pueden dar síntomas locales producto de fenómenos mecánicos o anatómicos (ej. dolor, sangrado). Además, tanto el tumor como sus metástasis pueden determinar compresión de vasos, obstrucción del drenaje linfático, invasión de cavidades, etc. Sin embargo, también hay otras consecuencias observables en el paciente oncológico, como la anorexia, fatiga o trastornos del sueño, que tienen otro origen, dado por la producción de sustancias bioactivas por parte de los tumores o la inducción de un estado inflamatorio sistémico, entre otros. Todas las manifestaciones del cáncer que no son producto del crecimiento o invasión del tumor o sus metástasis se consideran paraneoplásicas (Capítulo “Síndromes paraneoplásicos”).
Otro paso hacia atrás: la hipótesis de la semilla y el suelo
Hasta ahora hemos detallado información sobre el cáncer del punto de vista biológico, centrándonos en sus propiedades a nivel de células y tejidos. Esta visión ha permitido lograr notables avances en el tratamiento del cáncer, acercándose cada vez más a una medicina personalizada, tratando blancos moleculares cada vez más precisos y seleccionando de la mejor forma posible los pacientes para las terapias (Capítulo “Generalidades sobre el tratamiento del cáncer”). Sin embargo, esa puede ser solo una parte de la comprensión necesaria para abordar este fenómeno: la mayoría de los pacientes con cáncer fallecen producto del desarrollo de metástasis; estas tienen una preferencia por ciertos órganos, marcada entre otras cosas por el origen del tumor primario y su biología (ej. cáncer de mama que expresa receptores hormonales tiende a diseminarse a hueso). En el siglo XIX, James Paget acuñó el concepto de “la semilla y el suelo” para describir la propensión de ciertos órganos a ser frecuentemente colonizados por metástasis (ej. hígado, huesos). El contexto en esos órganos, vale decir el microambiente en ellos, parece favorecer la colonización. Sin embargo, aún no sabemos explicar por qué algunas personas desarrollan metástasis y no otras, siendo que el proceso de iniciación de las metástasis, con paso de células tumorales al torrente sanguíneo, es mucho más precoz de lo que se piensa, y bastante masivo: en modelos animales se ha visto paso de alrededor de 3 millones de células al día al torrente sanguíneo desde tumores sólidos. Probablemente, parte importante de la respuesta a esta pregunta tiene que ver más con el “microambiente” a nivel de los sitios metastásicos, que también es individual, y hasta ahora relativamente poco comprendido. Sabemos que la inmunidad contra los tumores juega un rol clave, y hoy en día su estimulación es cada vez más importante para el tratamiento del cáncer, pero ¿qué tan importantes son otros factores (ej. emocionales, biográficos, etc.)? Si bien suena ambicioso, no basta con solo conocer las “semillas” (células cancerosas) sino también el “suelo” (órganos receptores de metástasis y, en un sentido más amplio, al paciente completo). Quizás para enfrentarnos al desafío de comprender al paciente con cáncer, deberíamos –progresivamente– adoptar una visión verdaderamente holística, considerándolo en toda su intrincada complejidad como ser humano.
PARA SABER MÁS
1. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74. doi: 10.1016/j.cell.2011.02.013. Review. PubMed PMID: 21376230.
2. Stratton MR, Campbell PJ, Futreal PA. The cancer genome. Nature. 2009 Apr 9;458(7239):719-24. doi: 10.1038/nature07943. Review. PubMed PMID: 19360079; PubMed Central PMCID: PMC2821689.
3. Vogelstein B, Papadopoulos N, Velculescu VE, Zhou S, Diaz LA Jr, Kinzler KW. Cancer genome landscapes. Science. 2013 Mar 29;339(6127):1546-58. doi: 10.1126/ science.1235122. Review. PubMed PMID: 23539594; PubMed Central PMCID: PMC3749880.
4. //www.newyorker.com/magazine/2017/09/11/cancers-invasion-equation. Accedido el 3.3.20. 26
2. ASPECTOS CLÍNICOS GENERALES DEL DIAGNÓSTICO EN ONCOLOGÍA
DANIEL ERNST Y JOSÉ PEÑA
Conceptos clave
El diagnóstico del cáncer debe evaluar al paciente en forma integral, considerando su estado funcional y comorbilidad, entre otros; asimismo, caracterizar la enfermedad neoplásica en sí, tanto del punto de vista biológico como anatómico.
Los pilares fundamentales del diagnóstico en oncología son la evaluación clínica, mediante anamnesis y examen físico, las imágenes, el laboratorio (ej. marcadores tumorales) y la anatomía patológica.