de crecimiento. Las células tumorales pueden escapar de este control mediante varios mecanismos: producción de factores de crecimiento (estimulación autocrina), aumento del número de los receptores de dichos factores, alteración de la estructura de los receptores para que se activen sin su ligando, modificación de los segundos mensajeros de las vías de proliferación para que se activen constitutivamente, etc. Uno de los genes más frecuentemente involucrados en este hito es RAS, un oncogén que produce un segundo mensajero intracelular cuya mutación impide apagar su actividad, transmitiendo señales de proliferación en forma mantenida, sin necesitar la activación río arriba por un receptor de membrana. En el cáncer de mama, uno de los más frecuentes en adultos, la sobreexpresión de receptores hormonales se observa en aproximadamente 70% de los casos (FIGURA 1-2) y permite a los tumores que la portan utilizar las hormonas femeninas como factor de crecimiento.
FIGURA 1-2 • TINCIÓN INMUNOHISTOQUÍMICA POSITIVA PARA RECEPTORES NUCLEARES DE ESTRÓGENOS EN CÁNCER DE MAMA.
Imágenes cortesía Dra. Alejandra Villarroel, Departamento de Anatomía Patológica UC.
b. Evasión de supresores del crecimiento: Las células normales tienen supresores de su crecimiento, que las tumorales evaden. Los genes de tp53 y Rb son dos supresores de tumores prototípicos. Tienen dentro de sus funciones permitir la progresión en el ciclo celular o, por el contrario, inducir la detención del crecimiento, la apoptosis o la senescencia (un estado no proliferativo pero viable). Otros mecanismos de control del crecimiento, también evadidos por los tumores malignos, son la vía del Factor de crecimiento transformante Beta (TGF-b), que tiene efectos antiproliferativos, y las uniones intercelulares, que por sí mismas suprimen la multiplicación celular descontrolada. En esto último participan, entre otros, el producto del gen de la Neurofibromatosis tipo 2.
c. Resistencia a la muerte celular: Para mantener la integridad de los tejidos existe un mecanismo que elimina las células aberrantes mediante la apoptosis, o “muerte celular programada”. Su regulación depende de dos circuitos, uno que responde a las señales externas de muerte celular y otro que se activa por señales intracelulares; en este último participa tp53, entre otros. En la integración de estas señales participan proteínas que son miembros de la familia de BCL-2, sobreexpresada en el linfoma Folicular y de acción antiapoptótica. Para que haya apoptosis deben activarse ciertas proteínas (Caspasas, liberación al citoplasma del citocromo C, etc.) que desencadenan la desmantelación de la célula y su consumo por parte de células vecinas y fagocitos. Las células tumorales evaden la inducción de apoptosis perdiendo la función de tp53, aumentando los niveles de mediadores antiapoptóticos y/o de señales que promueven la supervivencia de la célula (ej. BLC-2), etc.
d. Inmortalidad replicativa: Para poder generar tumores macroscópicos, las células tumorales necesitan un potencial replicativo ilimitado, que no se vea detenido por la senescencia o la muerte celular. Esta “inmortalización” tiene que ver con la activación de una enzima denominada Telomerasa, que mantiene la capacidad replicativa al permitir que no se acorten los telómeros, que normalmente se encuentran en los extremos de los cromosomas, estabilizándolos, ya que fisiológicamente, se van acortando con las sucesivas divisiones celulares como un mecanismo de control de la replicación.
e. Inducción de angiogénesis: Los tumores necesitan, igual que los tejidos normales, recibir nutrientes (y oxígeno) y al mismo tiempo eliminar desechos metabólicos (y CO2). En tejidos normales, ya maduros, la angiogénesis se detiene; por el contrario, los tumores la reactivan, en lo que se conoce como “Switch angiogénico”. Los vasos sanguíneos que producen son típicamente aberrantes (ej. ramificados excesivamente, de formas distorsionadas, con barreras disfuncionantes hacia el estroma, etc.). Si bien algunos tumores clínicamente detectables son hipovasculares (ej. páncreas) y en el otro extremo hay algunos hipervascularizados (ej. riñón), en el principio de la formación de los tumores siempre se activa, precozmente, la angiogénesis. En clínica, pueden bloquearse algunos de los mediadores proangiogénicos (ej. VEGF) con terapia molecularmente dirigida (ej. anticuerpos contra VEGF o su receptor); esta estrategia ha demostrado utilidad para disminuir la progresión de diversos cánceres metastásicos (ej. cáncer colorrectal, renal, cuello uterino, etc.).
f. Activación de la invasión y metástasis: Ocurre mediante un proceso de múltiples pasos, denominado “cascada de invasión y metástasis”. Este comienza con la invasión local del tumor, la intravasación de células al torrente sanguíneo o linfático, la supervivencia de las células dentro de la circulación, la extravasación desde los vasos a los parénquimas de órganos a distancia, la formación de nidos de células metastásicas (“Micrometástasis”) y, finalmente, el crecimiento de lesiones macroscópicas, denominado “Colonización”. Para comenzar la cascada es importante la pérdida de la unión con sus células vecinas (del epitelio en carcinomas) y con la matriz extracelular; la molécula mejor caracterizada que tiene que ver con lo primero es E-cadherina. En general, para lograr dar metástasis a distancia las células epiteliales necesitan sufrir una transformación denominada “Transición epitelio mesenquimática”, que les permite, al igual que las células durante el desarrollo embrionario y la reparación de tejidos dañados (ej. cicatrización), migrar de un tejido u órgano a otro. Una vez en tejidos extraños, las células tumorales deben adaptarse a un microambiente ajeno, inducir angiogénesis, etc., para lograr una “Colonización” efectiva y así formar una metástasis clínicamente relevante. Como todos estos pasos necesitan la selección de células aptas para sortear diversos obstáculos, el proceso es altamente ineficiente, y puede tardar años, como se observa por ejemplo en los cánceres de mama luminales con baja tasa de proliferación (Ver capítulo “Cáncer de mama”).
g. Reprogramación del metabolismo energético: Las células neoplásicas reprograman su metabolismo, en un fenómeno conocido como “Efecto Warburg”, que consiste en un desvío del metabolismo de la glucosa hacia la glicólisis, sin utilizar las mitocondrias para un máximo rendimiento energético (a pesar de la presencia de oxígeno). Como consecuencia biológica, esto disminuye la producción de ATP que se obtiene del metabolismo de la glucosa, pero a cambio permite destinar productos intermediarios de la glicólisis para la síntesis de otras moléculas (ej. nucleósidos o aminoácidos), con el fin de posibilitar el crecimiento y la división celulares. Clínicamente, muchos tumores muestran un aumento en la captación de la glucosa, lo cual puede usarse con fines diagnósticos, por ejemplo, en imágenes funcionales como el PET-CT FDG (Ver capítulo “Imágenes en oncología”).
h. Evasión de la destrucción inmune: El sistema inmune es una barrera para la formación de tumores y su progresión, no solo en cánceres asociados a infecciones crónicas en inmunosuprimidos (ej. sarcoma de Kaposi en infección por VIH). Los tumores deben evadir la respuesta inmune que se monta contra ellos, que está relacionada con la inmunogenicidad de los nuevos antígenos que se producen a lo largo de su progresión, producto de sus cambios genéticos. Lo logran expresando moléculas que deprimen la respuesta inmune en su contra (ej. CTLA4, PD1, etc.) y reclutando células que deprimen la respuesta inmune (ej. Linfocitos T reguladores), entre otros mecanismos. En clínica, se están usando anticuerpos que bloquean algunas moléculas utilizadas por los tumores para disminuir la respuesta inmune en su contra (“Inmunoterapia basada en anticuerpos monoclonales”, ver capítulo 3); esto ha tenido resultados muy promisorios en el tratamiento de algunos cánceres (Ver capítulo “Melanoma”).
En el desarrollo de los tumores malignos se piensa que estos “Hitos” cuentan con dos grandes facilitadores:
i. Inestabilidad genómica, que amplifica la cantidad de cambios genéticos que pueden sufrir las células, aumentando la posibilidad de adquirir ventajas selectivas (o nuevos hitos para la progresión).
ii. Inflamación crónica, producto de la participación de células inmunitarias, que por un lado reclutan células no tumorales, que contribuyen a la progresión de la enfermedad en el microambiente tumoral (Ver más adelante) y, por otro, aumentan la producción local de mediadores que facilitan