Юсупов направил в Правительствующий Сенат пространный доклад о ликвидации возглавляемой им канцелярии. 8 декабря князь Григорий Дмитриевич был определён в Сенат, став последним сенатором, назначенным императором Петром Великим.
Воцарение императрицы Екатерины I никак не ухудшило карьеры Г. Д. Юсупова – 21 мая 1725 года он был – в числе первых в России – пожалован в кавалеры орденом Св. Александра Невского, в том же году произведён в генерал-лейтенанты.
Во время похорон императора Юсупов шел третьим, вслед за «полудержавным властелином» Александром Меншиковым и генерал-адмиралом Федором Апраксиным.
Сохранил князь и расположение юного императора Петра II, в ноябре 1727 года Григорий Дмитриевич стал подполковником Преображенского полка и в том же году назначен первествующим членом Военной коллегии.
После скоропостижной кончины Петра II в соответствии с решением Верховного тайного совета Г. Д. Юсупов проводил следствие о казённых вещах, утаённых фаворитом императора обер-камергером князем И. А. Долгоруковым. Последний был обвинён князем А. М. Черкасским в краже ценных вещей из кабинета покойного императора-кинжала и ларца. Григорий Юсупов произвл обыск имения Ивана Долгорукова, обнаружил указанные вещи и вернул их во дворец.
По мнению современников, Юсупов создавал впечатление весьма замкнутого и закрытого человека, но однажды он решился на одно смелое политическое решение, тем самым оказав российскому самодержавию внушительную и основательную поддержку. Во время очередной кремлевской встречи на событии присутствовала недавно прибывшая из Курляндии Анна Иоанновна, которой суждено было стать в ближайшем будущем императрицей. Князь Григорий Дмитриевич, ссылаясь на волю дворянства и генералитета, выступил перед ней с речью, он подчеркнул важность сохранения самодержавия, отрицая всякие ограничения (хотя сначала князь подписал знаменитый «Проект 364-х» о огрничении самодержавия, но потом подписал Прошение о его возврате!) Анна Иоанновна беспрекословно последовала совету князя, разорвав подписанные накануне документов с Верховным Тайным Советом, впрочем, и его в скором времени ликвидировали. Безусловно, этот отчаянный по смелости поступок не был личным решением чересчур осторожного князя, за ним стояла целая политическая группировка, но он однозначно был действующей фигурой в этом вопросе, что говорит о его необычайной дальновидности и мудрости.
В итоге 4 марта 1739 года Г. Д. Юсупов был повторно назначен сенатором, а 28 апреля произведён в чин генерал-аншефа.
По мнению английского аристократа, герцога де-Лириа-и-Херика, князь Юсупов «…татарского происхождения, был муж чести, шел всегда прямым путем, хорошо служил отечеству, знал свое дело, отличался отвагой на поле боя, что свидетельствовали его раны, любил иностранцев, был чрезвычайно предан своему Государю, но часто осушал и кубки». Соратник Петра нередко грешил соей тягой к вину, такая любовь к спиртному