Персонализированная медицина нового поколения: клональная реконституция гемопоэза и CHIP-основанная
клонального кроветворения, был введен термин «клональный гематопоэз с неопределенным потенциалом» (CHIP) (Steensma D. P., Bejar R., Jaiswal S. et al., 2015). CHIP определяется наличием связанной с раком соматической мутации в крови или костном мозге у лиц без известных гематологических раковых заболеваний или других клональных состояний, таких как моноклональная гаммапатия.
По мнению S. Jaiswal (2020), еще одним аспектом определения CHIP является нижняя граница размера клона. Во всех исследованиях клонального кроветворения на сегодняшний день распределение размеров клонов правостороннее, то есть людей с меньшими клонами намного больше, чем с большими клонами. В своем логическом расширении это наблюдение предсказывает, что очень маленькие клоны должны присутствовать почти у всех людей, что впоследствии было продемонстрировано экспериментально (Young A. L., Challen G. A., Birmann B. M., Druley T. E., 2016; Razavi P., Li B. T., Brown D. N. et al., 2019).
Если эти очень маленькие клоны присутствуют почти у всех, то уже нет значимого различия быть носителем клонального кроветворения. Из-за этого факта S. Jaiswal (2020) было предположено, что CHIP должен присутствовать при фракции вариантных аллелей (VAF)> 0,02 (это означает, что> 2% секвенированных аллелей несут мутацию, что соответствует ~ 4% клеток для гетерозиготных мутаций). Некоторые комментарии предполагают, что CHIP является «техническим» определением, поскольку этот предел приблизительно соответствует уровню обнаружения при секвенировании всего экзома. S. Jaiswal (2020) предпочитает думать о CHIP как о разумном рабочем определении: учитывая вышеупомянутые результаты очень маленьких клонов у большинства людей, пороговое значение VAF является требованием для практического дизайна исследований.
В частности, клональный гемопоэз неопределенного потенциала (CHIP), как это определено в новой классификации гематолимфоидных опухолей ВОЗ, относится к CH (КГ) с соматическими мутациями в генах, связанных со злокачественными миелоидными новообразованиями, обнаруженными в крови или костном мозге с частотой вариантного аллеля (VAF) ≥2% у лиц без диагностированных гематологических нарушений или необъяснимой цитопении (Steensma D. P, Bejar R., Jaiswal S. et al., 2015; Khoury J. D., Solary E., Abla O. et al., 2022; Arber D. A., Orazi A., Hasserjian R. P. et al., 2022). Следует подчеркнуть, что ЧИП еще не является заболеванием, поскольку принятое определение исключает стойкую (≥4 мес.) цитопению и явную патологию, связанную с соматическим поражением (Valent P., Orazi A., Steensma D. P. et al., 2017; Arber D. A., Orazi A., Hasserjian R. P. et al., 2022). Используя ВАФ ≥2% в качестве порогового значения, до 20% людей старше 70 лет имеют обнаруживаемый КГ (Jaiswal S., Fontanillas P., Flannick J. et al., 2014; Genovese G., Kähler A. K., Handsaker R. E. et al., 2014; Xie M., Xie M., Lu C. et al., 2014). Немецкие исследователи установили, что, учитывая демографию в Германии, по оценкам, пострадало 2,75 млн человек (Heuser M., Thol F., Ganser A. et al., 2016). Что касается отдельного человека с клональным гемопоэзом (КГ), сообщалось о внутрииндивидуальной гетерогенности, при этом наблюдались различия между пораженными клеточными линиями, тканевыми компартментами (периферическая кровь по сравнению с костным мозгом) и анатомическими местоположениями (Hartmann L., Hecker J. S., Rothenberg-Thurley M. et al., 2022).
Мутации CHIP могут возникать как в миелоидной линии (известной как M-CHIP), так и в лимфоидной линии (известной как L-CHIP) кроветворной системы (Niroula A., Sekar A., Murakami M. A. et al., 2021). Мутации как миелоидных, так и лимфоидных соматических генов, а также миелоидные