Персонализированная медицина нового поколения: клональная реконституция гемопоэза и CHIP-основанная
но изображает чистый
результат (пунктирная рамка). (В) Стволовая клетка делится быстрее, но каждое решение имеет тот же чистый результат, что и на панели А.
Следовательно, сеть после большого количества клеточных делений
не увеличивает пул стволовых клеток и не превосходит нормальные ГСК. (С) ГСК имеет небольшой уклон в сторону самообновления. Каждые несколько делений (красные стрелки) он создает дисбаланс, так что
со временем в результате образуется больше стволовых клеток.
Скорость, с которой это приводит к действительно предвзятым выводам, будет зависеть от частоты несбалансированных решений. Для большинства генов КГ это, вероятно, изначально очень тонкая предвзятость,
объясняющая очень долгий период времени, в течение которого КГ
становится очевидным (Цит. по: Challen G. A.and Goodell M. A., 2020)
Существует ограниченное количество генов, мутация которых увеличивает самообновление ГСК и проявляется в виде КГ (Рисунок 3). Необходимо было секвенировать достаточное количество людей преклонного возраста, чтобы исчерпывающе идентифицировать все потенциальные гены (Watson C. J., Papula A. L., Poon GYPet al., 2020), но основные игроки, безусловно, были идентифицированы.
Рис. 3. Наиболее часто мутирующие гены клональности и доля
распространенных мутаций клонального гемопоэза (КГ) у людей, которые можно идентифицировать как драйвер. Они варьируются от исследования к исследованию, но указаны общие пропорции (Цит. по: Challen G. A. and Goodell M. A., 2020)
Типы генов, которые рекуррентно мутируют при КГ, в целом делятся на три основных класса: эпигенетические регуляторы, факторы сплайсинга и гены ответа на повреждение ДНК (DDR), с более редким вкладом членов cohesin, сигнальных молекул и гемопоэтических факторов транскрипции.
Мышиные модели оказались полезными, чтобы начать анализ роли, которую играют мутации в этих генах. Генетические манипуляции со многими из этих генов приводят к повышению приспособленности и самообновлению ГСК. В соответствии с концепцией, что небольшие преимущества важны в феномене, который развивается в течение десятилетий, преимущество, обеспечиваемое этими мутациями, часто неуловимо, что приводит к незначительным изменениям в молекулярной и клеточной функции, что затрудняет механистическое объяснение того, как эти мутации работают.
Обобщая вышеизложенные соображения, американские исследователи Grant A. Challen and Margaret A. Goodell (2020) пришли к выводу, что в контексте биологии стволовых клеток и на основе нашего текущего понимания функции некоторых генов, связанных с КГ, нужно понимать то, что, хотя большинство мутаций не оказывают никакого влияния, некоторые из них приводят к тонким функциональным различиям, которые в конечном итоге проявляются в различном поведении стволовых клеток. При большом пуле стволовых клеток и многих десятилетиях конкуренции некоторые из этих различий дают преимущества в определенных условиях. Примерно