Персонализированная медицина нового поколения: клональная реконституция гемопоэза и CHIP-основанная
вариантов DNMT3A при КГ отличается от наблюдаемого в миелоидных новообразованиях, поскольку он заметно менее обогащен остатком горячей точки R882. Уровень активности DNMT3A, остающийся после мутации, фактически «дозировка» DNMT3A, будет коррелировать со скоростью размножения мутантных клонов. Клональный гемопоэз, ассоциированный с мутациями в этом гене, резко увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний. Мутации TET2 в гемопоэтических стволовых клетках способствуют самообновлению ГСК, давая им конкурентное преимущество в плане экспансии по сравнению с другими клонами.
Другой подход к доминированию в кроветворении носит название «Стратегии выживания». Эта стратегия направлена на дифференцировку ГСК в результате генотоксического стресса. Эта стратегия обусловлена мутациями в гене ТР53. Соматические мутации в TP53 являются центральными эффекторами реакции на повреждение ДНК, вызванной незащищенными концами теломер. Они повышают вероятность того, что истощение теломер в популяции ГСК отбирает клетки с генетической способностью избегать путей старения без необходимости репарации лежащих в основе дефектов удлинения теломер. Соматические мутации ТР53 опосредуют миелоидную трансформацию при СШД. В исследовании SDS Registry наличие, количество и распространенность аллелей соматического гена TP53 и мутации в нем не были предикторами неминуемого риска лейкемии у пациентов с СШД. Вместо этого прогрессирование мутантных по TP53 клонов было опосредовано развитием биаллельных изменений в локусе TP53, делецией, потерей гетерозиготности с нейтральной копией или второй точечной мутацией. В функциональных экспериментах было показано, что инактивация TP53 повышает конкурентоспособность SBDS-дефицитных клеток за счет инактивации путей старения без коррекции лежащих в основе SDS рибосом и дефектов трансляции. В соответствии с этими генетическими наблюдениями человека потеря TP53 может разъединить рибосомный стресс, вызванный дефицитом SBDS, от активации путей клеточного старения, что приводит к частичному восстановлению фенотипа СШД. Инактивация TP53 ограничивает клеточные последствия неэффективности трансляции и дефектной длины теломер, соответственно указывая на то, что активация пути p53 ограничивает относительную приспособленность и опосредует устранение «неудачников». Таким образом, инактивация TP53 в одиночных клонах ГСК может превратить «проигравших» в «победителей», что согласуется с наблюдаемым рецидивом соматических мутаций TP53 при КГ и миелоидных новообразованиях, возникающих при SDS и нарушениях биологии теломер.
Революция в области анализа отдельных клеток выявила гетерогенность популяций определенных типов клеток, и все чаще признается, что клональная экспансия отдельных клеток лежит в основе ряда заболеваний, помимо рака, включая сосудистые патологии, цирроз и нейродегенерацию (Brunner et al., 2019; Chappell et al., 2016; Dobnikar et al., 2018; Jacobsen et al., 2017; Misra et al., 2018; Sheikh et al., 2015; Tay et al., 2017). Например, множественные предшественники гладкомышечных клеток (ГМК) дают начало нормальной артериальной стенке во время