Персонализированная медицина нового поколения: клональная реконституция гемопоэза и CHIP-основанная
накопления в них драматических дополнительных соматических мутаций (ДСМ). В результате формируются и постепенно расширяются патологические клоны ГСК и ГКП и их потомки начинают доминировать в гемопоэзе и циркуляторном русле (Jaiswal S., Ebert B. L., 2019; Mitchell E., Chapman M. S., Williams N. et al., 2022).
Как отмечает в своем научном обзоре S. Jaiswal (2020), революция в области анализа отдельных клеток выявила гетерогенность популяций определенных типов клеток, и сегодня признается, что клональная экспансия отдельных клеток лежит в основе этиопатогенеза ряда таких заболеваний, как рак, сосудистые заболевания, цирроз и нейродегенерации (Brunner et al., 2019; Chappell et al., 2016; Dobnikar et al., 2018; Jacobsen et al., 2017; Misra et al., 2018; Sheikh et al., 2015; Tay et al., 2017). Парадокс заключается в том, что, например, множественные предшественники гладкомышечных клеток дают начало нормальной артериальной стенке во время развития, но несколько избранных предшественников внутри стенки участвуют в формировании атеросклеротических бляшек (Chappell et al., 2016; Greif et al., 2012; Jacobsen et al. 2017; Misra et al., 2018). Кроме того, при возрастном клональном кроветворении стволовые клетки, несущие соматические мутации, дают доминантные варианты лейкоцитов, а появление патоспецифических клонов связано с повышенным риском серьезных заболеваний, асоциированных с атеросклерозом, инфарктом миокарда и ишемическим инсультом (Jaiswal S. & Lybbi, 2020; Jaiswal S. et al., 2017). Недавние исследования на людях указывают на подобное прогрессирующее накопление мутантных соматических клонов в эпителиальных клетках различных органов, что характерно и для нормального старения (Martincorena et al., 2018; Martincorena et al., 2015; Moore et al., 2020; Yoshida et al., 2020). Показано, что ДСМ со временем накапливаются во всех клетках (Welch J. S., Ley T. J., Link D. C. et al., 2012; Alexandrov L. B., Jones P. H., Wedge D. C. et al., 2015; Martincorena I., Campbell P. J., 2015; Blokzijl F., de Ligt J., Jager M. et al., 2016; Hoang M. L., Kinde I., Tomasetti C. et al., 2016). Эти ДСМ чаще всего представляют собой замены оснований (известные как однонуклеотидные варианты), небольшие вставки, или делеции (indels), или изменения числа копий больших хромосомных областей (известные как структурные варианты). По оценкам, ГСК приобретают примерно 20 соматических мутаций в год во всем геноме (Lee-Six H., Øbro N. F., Shepherd M. S. et al., 2018; Osorio F. G., Rosendahl Huber A., Oka R. et al., 2018) и примерно 0,1 мутации в год в экзонах, кодирующих белок (Welch J. S., Ley T. J., Link D. C. et al., 2012), подавляющее большинство из которых являются однонуклеотидными вариантами. В костном мозге только долгоживущие ГСК обладают способностью к самообновлению на протяжении всей жизни организма (Reya T., Morrison S. J., Clarke M. F., Weissman I. L., 2001). Поэтому в большинстве случаев только мутации, возникающие в ГСК, сохраняются на протяжении всей жизни человека. Учитывая, что на человека приходится от ∼50 000 до ∼200 000 ГСК, считается, что к 70 годам у людей насчитывается от 350 000 до 1 400 000 кодирующих мутаций в пуле ГСК. Если хотя бы одна из этих мутаций способна обеспечить селективное преимущество в отношении ГСК, в котором она возникает, клональная экспансия в крови должна быть обычным явлением при старении (Jaiswal S., Ebert B. L., 2019). Действительно, это явление, называемое клональным гематопоэзом, тесно связано со старением и показано в нескольких исследованиях лиц, не отобранных для исследования гематологических