autoimmunizacyjnym (tab. 10.1). Choroby autoimmunizacyjne współwystępujące z cukrzycą typu 1 mogą mieć łagodny przebieg i łatwo poddawać się leczeniu (np. niedoczynność tarczycy), ale mogą również w istotny sposób zaburzać proces wzrastania (np. celiakia, nieswoiste choroby zapalne jelit) lub wpływać negatywnie na wyrównanie metaboliczne cukrzycy (np. choroba Addisona, nadczynność tarczycy).
Tabela 10.1. Spektrum chorób o podłożu autoimmunizacyjnym
W opublikowanej we wrześniu 2016 r. analizie amerykańskiego T1D Exchange Clinic Registry obejmującej ponad 25 tys. osób z cukrzycą typu 1 podano następujące dane:
• 27% chorych z cukrzycą typu 1 ma inną chorobę autoimmunizacyjną (vs. 3–8% w populacji ogólnej);
• 67% tej grupy stanowią osoby płci żeńskiej;
• u 18% dzieci do 6. roku życia cukrzyca typu 1 współwystępuje z inną chorobą autoimmunizacyjną; częstość ta utrzymuje się na stabilnym poziomie w okresie dzieciństwa, dojrzewania i wczesnej dorosłości, a dalszy wzrost zachorowań obserwuje się po 26. roku życia;
• 20% chorych z cukrzycą typu 1 ma współistniejącą autoimmunizacyjną chorobę tarczycy: dominują niedoczynność tarczycy i choroba Hashimoto (96%), znacznie rzadziej występują nadczynność tarczycy i choroba Gravesa–Basedowa; w populacji dzieci z cukrzycą typu 1 jawna niedoczynność tarczycy występuje z częstością 1–5%, a subkliniczna niedoczynność tarczycy – z częstością 5–10%;
• 6% chorych z cukrzycą typu 1 ma celiakię.
U chorego może dochodzić do współwystępowania kilku chorób o etiologii autoimmunizacyjnej – jako autoimmunizacyjnych zespołów wielogruczołowych (autoimmune polyglandular syndromes, APS).
W dalszej części rozdziału przedstawiono rolę czynników genetycznych, w tym płci, i środowiskowych w patogenezie chorób autoimmunizacyjnych jak również omówiono najczęstsze z nich współwystępujące z cukrzycą typu 1, np. autoimmunizacyjne choroby tarczycy, oraz występujące z mniejszą częstością chorobę Addisona, bielactwo i lipoatrofię, a także APS i zespół IPEX. Celiakia jako jedna z chorób z autoagresji została omówiona w podrozdziale 11.3 i w rozdziale 12.
10.2. PATOGENEZA
Istnieje predyspozycja genetyczna do występowania chorób autoimmunizacyjnych (układ HLA, gen PTPN22, gen kodujący białko CTLA-4, geny z rodziny MIC). Znane są dwa, rzadko występujące zespoły wielogruczołowe wywołane mutacjami pojedynczych genów: zespół APS-1 spowodowany mutacją genu AIRE (autoimmune regulator) oraz zespół IPEX spowodowany mutacją genu FOXp3 (forkhead box P3).
U osób z predyspozycją genetyczną ważnym elementem są czynniki środowiskowe. W przebiegu odpowiedzi immunologicznej organizmu na zakażenie bakteryjne lub wirusowe może dojść do aktywacji limfocytów autoreaktywnych, poprzez tzw. superantygeny (mogą aktywować nawet 20% limfocytów), pobudzenie ekspresji MHC klasy II na komórkach endokrynnych oraz mimikrę antygenową, czyli podobieństwo antygenów patogenu i własnych antygenów człowieka. Przewlekły stres, po okresie przejściowego pobudzenia układu immunologicznego pod wpływem hormonów kory nadnerczy, prowadzi do nadreaktywności mechanizmów odpowiedzi komórkowej i humoralnej, co sprzyja rozwojowi chorób autoimmunizacyjnych. Wpływ na ich patogenezę odgrywają też tzw. dysruptory endokrynne (endocrine disruptors) – obecne powszechnie w środowisku i w przedmiotach codziennego użytku (opakowaniach, kosmetykach, parafarmaceutykach, odzieży itp.) substancje chemiczne, które modulują działanie układu endokrynnego człowieka.
Ciekawym i ważnym aspektem jest wyraźna predyspozycja płci żeńskiej do chorób autoimmunizacyjnych. Układ immunologiczny człowieka wykazuje cechy dymorfizmu płciowego – u płci żeńskiej stwierdza się większą liczbę limfocytów CD4+ oraz podwyższony stosunek CD4+/CD8+, a także dominację odpowiedzi immunologicznej humoralnej (zależnej od limfocytów Th2), w której dochodzi do zwiększonego wytwarzania przeciwciał, natomiast u płci męskiej dominuje odpowiedź komórkowa (zależna od limfocytów Th1) i cytotoksyczna, zwiększona jest też liczba komórek NK (natural killers – naturalni zabójcy).
Żeńskie hormony płciowe wywierają bezpośredni wpływ na komórki immunokompetentne. Receptory dla estrogenów i androgenów znajdują się na wielu komórkach układu immunologicznego. Estrogeny wpływają na dojrzewanie limfocytów T i B. Działają także przyzwalająco na limfopoezę poza tkanką grasicy, co może powodować zaburzenie procesu niszczenia autoreaktywnych limfocytów T i zwiększać ryzyko przełamania stanu autotolerancji organizmu. Estrogeny stymulują wytwarzanie przeciwciał i autoprzeciwciał przez limfocyty B. Natomiast u płci męskiej androgeny pobudzają odpowiedź limfocytów Th1. Trudność oceny ich wpływu na układ immunologiczny wynika z faktu, że androgeny mogą oddziaływać zarówno na własne receptory, jak i – po konwersji przez enzym aromatazę – przez receptory estrogenowe.
Przewaga chorób autoimmunizacyjnych u dziewcząt przed okresem pokwitania wskazuje na wpływ innych czynników niż hormonalne, zależnych od chromosomów płciowych. Na chromosomie X znajduje się wiele genów – m.in. gen FOXp3, gen dla liganda CD40 – CD40L, gen dla receptora IL2 – IL2RG, gen regulatora apoptozy limfocytów – XIAP, gen kinazy tyrozynowej Brutona – BTK, uczestniczących w odpowiedzi immunologicznej. W patogenezie chorób autoimmunizacyjnych wskazuje się na tzw. efekt dawki, czyli występowanie zaburzonej równowagi ekspresji poszczególnych genów na chromosomach X. Dotyczy on również osób z brakiem całego lub części chromosomu X oraz obecności różnych linii komórkowych (mozaiki jak w zespole Turnera). Także zwiększona liczba chromosomów X wywołuje efekt dawki (nadmiernej) – u chorych mężczyzn z zespołem Klinefeltera (47 XXY) czy kobiet (np. kariotypem 47 XXX) ryzyko chorób autoimmunizacyjnych jest podobne jak u płci żeńskiej.
Kolejne zjawisko ukierunkowanej inaktywacji drugiego chromosomu X (skewed X chromosome inactivation), odgrywające rolę w patogenezie procesu autoimmunizacyjnego, polega na przewadze inaktywacji jednego z chromosomów X (matczynego lub ojcowskiego) w komórkach somatycznych. Prowadzi to do wystąpienia różnic między antygenami prezentowanymi w grasicy i w komórkach obwodowych układu odpornościowego, a w konsekwencji powoduje rozwój procesów autoimmunizacji.
Wskazywana jest także rola zaburzonej funkcji mikroRNA (miRNA) – regulatora odpowiedzi immunologicznej, którego znaczna część znajduje się na chromosomie X i który niemal nie występuje na chromosomie Y. miRNA to niekodujące fragmenty RNA, ograniczające proces translacji i mogące wpływać na potranskrypcyjne wyciszenie genów związanych z odpowiedzią immunologiczną zlokalizowanych na chromosomie X. Dodatkowo wpływ na regulację ekspresji miRNA wywierają estrogeny.
Z kolei uważa się, że u płci męskiej materiał genetyczny w regionach pseudoautosomalnych PAR1 i PAR2 na chromosomie Y może pełnić funkcję ochronną przed rozwojem procesów autoimmunizacyjnych.
10.3. JEDNOSTKI CHOROBOWE
10.3.1. AUTOIMMUNIZACYJNE CHOROBY TARCZYCY
Najczęstszą chorobą autoimmunizacyjną występującą u dzieci z cukrzycą typu 1 są autoimmunizacyjne choroby tarczycy (autoimmune thyroid diseases, AITD), a głównie przewlekłe limfocytarne zapalenie tarczycy (choroba Hashimoto).
Czynnikami ryzyka rozwinięcia choroby tarczycy są:
• obecność przeciwciał przeciwko dekarboksylazie kwasu glutaminowego (GADA);
• wiek rozpoznania cukrzycy;
• płeć żeńska.
Wpływ