Pańkowska
4.1. WPROWADZENIE
Jednym z najważniejszych badań kontrolowanych porównujących wpływ metody leczenia na występowania powikłań narządowych jest badanie prospektywne Diabetes Control and Complication Trial (DCCT), przeprowadzone na przełomie lat 80. i 90. XX w., a zakończone w 1993 r. Badaniem objęto chorych z cukrzycą typu 1 w wieku od 13. do 39. roku życia, w tym 195 dzieci w wieku 13–18 lat. Średni czas obserwacji po zastosowaniu interwencji wynosił 7,5 roku. Wyniki tego badania jednoznacznie wykazały, że metoda intensywnej insulinoterapii, w porównaniu z metodą konwencjonalną, zmniejsza ryzyko wystąpienia retinopatii o 70%, a nefropatii o 55%. Grupa leczona intensywnie, w porównaniu z grupą kontrolną, miała znamiennie niższe wartości hemoglobiny glikowanej (8,06 vs. 9,76%), ale 2,9 razy wyższe ryzyko hipoglikemii z utratą przytomności. Badanie DCCT wykazało zależność między metodą leczenia a zmianami narządowymi na korzyść intensywnej insulinoterapii.
4.2. KONWENCJONALNA INSULINOTERAPIA
Dawniej powszechnie stosowana konwencjonalna insulinoterapia, opierająca się na dwu wstrzyknięciach insuliny o krótkim i przedłużonym czasie działania, została już prawie zarzucona. Najczęściej praktykowana jest u najmłodszych dzieci w celu ograniczenia liczby wstrzyknięć, ponieważ większość dzieci w wieku przedszkolnym ma lęk przed igłą i boi się zastrzyków. Wynika to również z przekonania, że hiperglikemia u najmłodszych pacjentów nie ma wpływu na wystąpienie powikłań narządowych w późniejszym wieku. Metoda ta wymaga przestrzegania reżimu stałych godzin posiłków i wstrzyknięć insuliny, stałych porcji posiłków oraz stabilnego trybu życia, bez nieprzewidywalnych zajęć sportowych czy aktywności fizycznej. Wymagania te trudno pogodzić z fizjologią rozwoju psychofizycznego dziecka. Dlatego coraz częściej wprowadzana jest metoda intensywnej insulinoterapii, nawet u najmłodszych dzieci z cukrzycą.
4.3. FUNKCJONALNA INTENSYWNA INSULINOTERAPIA (FIIT)
Podstawowym założeniem metody intensywnej jest próba naśladowania fizjologicznego rytmu wydzielania insuliny, z rozróżnieniem wydzielania podstawowego (bazalnego) i posiłkowego. Często nazywana bywa intensywną insulinoterapią, ze względu na co najmniej cztery wstrzyknięcia insuliny i cztery oznaczenia glikemii na dobę. Opiera się na wstrzyknięciach insuliny krótko działającej/analogowej przed głównymi posiłkami i insuliny NPH (neutral protamine Hagedorn – o pośrednim i długim czasie działania)/analogowej dwa razy lub raz na dobę. Taki rytm podawania insuliny pozwala na oddzielne dawkowanie insuliny bazalnej, niezbędnej do utrzymania normoglikemii niezależnie od posiłku, np. w nocy i rano. Natomiast uzależnia dawkę insuliny posiłkowej od zawartości posiłku i przebiegu glikemii poposiłkowej. Dawka insuliny o przedłużonym czasie działania podawana jest rano i wieczorem lub tylko przed snem i pokrywa 10–50% zapotrzebowania dobowego. Ilość jej modyfikowana jest w zależności od poziomu glikemii w godzinach środkowonocnych i rannych. U większości dzieci w okresie dojrzewania występuje tendencja do wzrostu glikemii w godzinach rannych, wynikająca z nasilonej aktywności hormonu wzrostu. Utrzymanie normoglikemii rannej możliwe jest tylko poprzez regularne wstrzykiwanie insuliny krótko działającej o godzinie 3 nad ranem lub przez wprowadzenie insuliny analogowej (Glargine/Detemir) zamiast insuliny NPH.
Do każdego głównego posiłku wstrzykiwana jest insulina ludzka – krótko działająca, lub analogowa – szybko działająca. Dawka insuliny zależna jest od liczby wymienników węglowodanowych (ww.), kaloryczności planowanego posiłku i glikemii przed posiłkiem. Ilość insuliny wyliczana na jeden wymiennik węglowodanowy (10 g węglowodanów) waha się od 0,5 j/1 ww. do 4 j/1 ww. Wskaźnik insulina–wymiennik ustalany jest indywidualnie, na podstawie wartości glikemii 1,5–2 godziny po posiłku. Metoda ta pozwala na elastyczne zmiany w ilości spożywanych posiłków i ich godzin, a tym samym iniekcje insuliny krótko działającej.
Intensywna insulinoterapia może być również prowadzona z wykorzystaniem osobistych pomp insulinowych (continuous subcutaneous insulin infusion, CSII – ciągły podskórny wlew insuliny).
Leczenie metodą klasyczną, opartą na wielokrotnych wstrzyknięciach, wciąż jest skazane na częste niepowodzenia uwarunkowane istniejącymi różnicami między wydzielaniem i stężeniem insuliny endogennej a farmakokinetyką i farmakodynamiką stosowanych preparatów tego leku. Przede wszystkim dochodzi do hiperinsulinizmu obwodowego i niedoboru insuliny w krążeniu wrotnym. Dodatkowo czynniki zewnętrzne, takie jak grubość tkanki podskórnej, głębokość iniekcji, miejsce wstrzyknięcia, temperatura ciała, wpływają na czas i szczyt działania podawanych podskórnie insulin. Jedną z przyczyn złej kontroli metabolicznej jest również niechęć pacjentów do zastrzyków, lęk przed igłą lub wysoki próg bólowy. Wstrzykiwanie insuliny egzogennej związane jest także z wysokim ryzykiem ciężkich hipoglikemii. Szukając wciąż nowych rozwiązań, wprowadzono do praktyki klinicznej nowe cząsteczki, którymi są insuliny analogowe (Lispro, Aspart, Glargine, insulina glulizowana, Detemir). Poszukuje się również alternatywnych dróg podania leku: przez drogi oddechowe, przewód pokarmowy czy ciągły podskórny wlew.
4.4. INSULINY STOSOWANE W PRAKTYCE PEDIATRYCZNEJ
Obecnie w Polsce w codziennej praktyce diabetologicznej i pediatrycznej stosowane są insuliny ludzkie i analogowe. Klasyczną krótko działającą insuliną jest insulina ludzka (regular human insulin) o składzie identycznym z insuliną wytwarzaną przez komórki beta wysp trzustkowych. Cząsteczka składa się z dwóch łańcuchów polipeptydowych A i B połączonych ze sobą dwoma mostkami disiarczkowymi: łańcuch A zawiera 21, a łańcuch B – 30 aminokwasów. Lek wytwarzany jest z wykorzystaniem metod inżynierii genetycznej. Jego działanie rozpoczyna się 30–45 minut od podania podskórnego, szczyt działania występuje po 2–3 godzinach, a całkowita aktywność leku w organizmie trwa do 8 godzin. Najczęściej stosowaną insuliną, zastępującą wydzielanie podstawowe trzustki, jest insulina o przedłużonym działaniu (NPH) wstrzykiwana raz lub dwa razy na dobę, w zależności od dobowego zapotrzebowania.
4.4.1. ANALOGI SZYBKO DZIAŁAJĄCE
Do analogów szybko działających zaliczamy insulinę Lispro, Aspart i Glulisine. Analogi są dużo szybciej absorbowane z tkanki podskórnej i 2-krotnie szybciej osiągają szczyt działania, w porównaniu z insuliną ludzką krótko działającą. Zmiana kolejności aminokwasów spowodowała, że uzyskano efekt powstawania monomerów cząsteczek insuliny, modyfikując jej właściwości farmakokinetyczne, w związku z czym zaczyna ona działać po 10–15 minutach od wstrzyknięcia, szczyt przypada na 1.–2. godzinę, a czas działania wynosi 4–5 godzin. Pierwszą insuliną analogową była Lispro, w której transponowano cząsteczkę proliny w pozycji 28 łańcucha B i cząsteczkę lizyny w pozycji 29 łańcucha B. Insulina Aspart różni się od insuliny endogennej pojedynczą zamianą proliny kwasem asparaginowym w pozycji B28. Porównując insulinę Aspart i Lispro, nie stwierdzono między nimi różnic pod względem farmakokinetyki i efektu metabolicznego. Obie cząsteczki zostały zarejestrowane do stosowania u dzieci. Zmiany budowy pierwszorzędowej struktury cząsteczki redukują tendencję analogów do samoistnego łączenia się w dimery i heksamery, co sprzyja lepszej absorpcji insuliny z tkanki podskórnej. Może być ona wstrzykiwana bezpośrednio po posiłku, bez negatywnego efektu metabolicznego. Dlatego krótko działające analogi znalazły szerokie zastosowanie zwłaszcza w metodzie ciągłego podskórnego wlewu insuliny i u pacjentów w wieku prepubertalnym. U młodszych dzieci, które w większości są nieprzewidywalne w zachowaniach związanych z jedzeniem, praktykuje się wstrzykiwanie insuliny szybko działającej w trakcie lub po posiłku.
4.4.2. INSULINY BEZSZCZYTOWE, CZYLI ANALOGI DŁUGO DZIAŁAJĄCE
Tradycyjna insulina długo działająca ma ograniczone zastosowanie, ze względu na swoją farmakokinetykę (wyraźny szczyt działania po