доказательства, что положительные эффекты применения ингибиторов АПФ (см. ниже) на ремоделирование сосудов и сердца могут быть связаны с увеличением концентрации брадикинина в крови.
Оксид азота (NO-радикал) – синтез NO-радикал из L-аргинина в клетках млекопитающих катализируется тремя изоформами синтетазы оксида азота (NOS). Конституитивно (то есть постоянно, без дополнительных воздействий) экспрессированы изоформы I типа (nNOS, neuronal) и III типа (eNOS, endothelial). При стимуляции липополисахаридами, цитокинами и т. д. происходит индукция II типа или индуцибельной NOS (iNOS, inducible). Изоформы nNOS и eNOS являются кальцийзависимыми ферментами и участвуют в регуляции функции нервной системы и сосудов, соответственно.
Период полужизни NO-радикала – менее 5 секунд, то есть его действие может проявляться только местно там, где он синтезировался. Среди наиболее важных эффектов отмечают:
· снижение тонуса гладких мышц сосудов в результате угнетения их сократительной функции – стимуляция растворимой гуанилатциклазы и повышение синтеза циклического гуанозин-3», 5» -монофосфата (цГМФ), что и вызывает расширение сосудов;
· торможение адгезии (прилипания) тромбоцитов и лейкоцитов к клеткам эндотелия за счет блокады экспрессии специфических молекул – молекул адгезии, стимулирующих этот процесс;
· угнетение пролиферации гладкомышечных клеток;
· торможение образования эндотелина;
· увеличение натрийуреза (выведения ионов натрия) и экскреции ренина;
· снижение окисления липопротеидов низкой плотности (ЛНП).
Считается, что NO-радикал является физиологическим антагонистом ангиотензина II.
Эндотелийзависимый фактор релаксации. Многие авторы считают, что по химической структуре этот фактор является суммой эпоксигеназных метаболитов арахидоновой кислоты (ЕЕТS). Под влиянием этих соединений активируются энергонезависимые калиевые каналы, что приводит к снижению тонуса сосудов. В наибольшей степени данный фактор оказывает влияние на гладкомышечные клетки небольших артерий.
Простациклин (PGI2) образуется в основном эндотелиальными клетками. Он активирует аденилатциклазу гладкомышечных клеток сосудов, увеличивая образование циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Это приводит именно в этих клетках к снижению их тонуса и, соответственно, расширению сосудов Простациклин также усиливает вазодилятацию (расширение сосудов), вызываемую NO-радикалом, и обладает синергизмом с NO в отношении торможения агрегации тромбоцитов, что препятствует образованию тромбов.
Следует обратить внимание тот факт, что при многих патологичеких состояниях – гипертонической болезни, при развитии ХСН и т.д., происходит ремоделирование сосудов и нарушение функции эндотелия. На этом фоне (эндотелиальной дисфункции) нарушается как синтез и секреция (высвобождение) соединений, способствующих расширению сосудов, так и способность клеток гладкомышечного слоя воспринимать их «сигналы». Таким образом, нарушается нормальная функциональная активность стенки сосуда и заболевание прогрессирует.
Предсердный